Kleinste Veränderung im Parkinson-Protein haben dramatische Folgen für den Krankheitsausbruch

Physikalische Biologie

11.10.2016 – Die Parkinson-Krankheit steht mit dem Protein alpha-Synuclein in unmittelbarer Verbindung. Mutationen, die nur einen der 140 Proteinbausteine verändern, können bereits den Ausbruch der Krankheit begünstigen. In einer Studie der Universität Cambridge, an der zwei Forscher der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) beteiligt waren, wurden verschiedene mutierte Formen dieses Proteins und ihre Auswirkungen auf die molekularen Prozesse die der Parkinsonerkrankung zu Grunde liegen, untersucht.  

Das Protein alpha-Synuclein spielt eine wichtige Rolle beim Austausch chemischer Signale im Gehirn. Gefährlich kann es werden, wenn dieses Protein eine Fehlfunktion aufweist und verklumpt, anstatt seine natürliche Aufgabe zu erfüllen. Die Wahrscheinlichkeit eines solchen Fehlverhaltens kann schon dadurch drastisch verändert sein, wenn nur eine der insgesamt 140 Aminosäuren, aus denen es besteht, ausgetauscht ist.

Bei der Verklumpung entstehen fadenförmige, für das Gehirn toxische Amyloid-Fibrillen entstehen. Im Fall der Parkinson’schen Erkrankungen lagern sich diese Fibrillen in der Form so genannter Lewy-Körperchen in den Nervenzellen im Gehirn ab, insbesondere in den Zellen, die den Botenstoff Dopamin bilden. Der Mangel an Dopamin beeinträchtigt unter anderem die motorische Steuerung, die für die Parkinson-Krankheit typische Schüttellähmung tritt auf.

Ein Forscherteam um Patrick Flagmeier vom Centre for Misfolding Diseases der Universität Cambridge hat unter Anleitung der beiden inzwischen am Institut für Physikalische Biologie der HHU tätigen Wissenschaftler Jun.-Prof. Dr. Alexander Büll und Dr. Céline Galvagnion mutierte Formen des alpha-Synuclein untersucht, die bei Menschen entdeckt wurden, die familiär mit Parkinson vorbelastet sind. Die verschiedenen Formen unterscheiden sich in jeweils nur einer einzigen Aminosäure, die gegenüber der gesunden Form des Proteins gegen eine andere Aminosäure ausgetauscht ist.

Die Forscher fanden heraus, dass sich schon so ein kleiner Fehler in der Proteinsequenz weitreichend auf die Entstehungsgeschwindigkeit der Fibrillen auswirken kann. Darüber hinaus beschleunigt das Vorhandensein von Fibrillen die Bildung neuer Fibrillen durch Autokatalyse erheblich. Diese neuen Fibrillen können möglicherweise von gesunden Nervenzellen aufgenommen werden und so die Erkrankung im Gehirn weiterverbreiten.

Allerdings wurde auch gezeigt, dass diese Mutationen nicht immer sofort eine Parkinson-Erkrankung auslösen; für den Krankheitsausbruch ist ein Zusammenspiel verschiedener Ursachen entscheidend, das noch nicht vollständig erklärt werden kann. Ebenfalls können auch Menschen ohne diese Mutationen eine Parkinson-Erkrankung entwickeln; allerdings ist bei Trägern der Mutation der Ausbruch der Krankheit erheblich wahrscheinlicher. Oft kann auch das durchschnittliche Alter des Krankheitsausbruches deutlich herabgesetzt sein.. Da diese Mutationen aber extrem selten sind, stellen deren Träger nur eine Minderheit der Gesamtzahl der Parkinson-Patienten. Nichtsdestotrotz kann die Untersuchung dieser seltenen Fälle auch zum Verständnis der häufigeren Fälle beitragen in denen keine Mutation vorliegt.

Patrick Flagmeier, Doktorand an der Universität Cambridge und Erstautor der Studie: „Wir hoffen, dass diese neue Erkenntnis dazu beiträgt, Grundlagen des molekularen Systems, durch das die Parkinson-Krankheit entsteht, zu verstehen. Wenn wir diese Mechanismen im Detail kennen, wird uns dies letztendlich dabei helfen, Therapiestrategien zu entwickeln. Weltweit wird erforscht, warum Menschen mit diesen Mutationen die Krankheit häufiger oder im früheren Lebensalter bekommen. Wir hoffen, mit unserer Studie zu diesen Bemühungen zu beitragen.“  

Die beiden Letztautoren dieser Studie, Jun.-Prof. Büll und Dr. Galvagnion, führen in Düsseldorf wichtige Grundlagenforschungen weiter, die zu einem vertieften Verständnis der molekularen Prozesse führen sollen, die für den Ausbruch der Parkinson-Krankheit verantwortlich sind.

Originalpublikation

P. Flagmeier , G. Meisl, M. Vendruscolo, T.P. Knowles, C.M. Dobson, A.K. Buell, C. Galvagnion, Mutations associated with familial Parkinson’s disease alter the initiation and amplification steps of α -synuclein aggregation, Proc Natl Acad Sci U S A . 2016;113(37):10328-33.

http://www.pnas.org/content/113/37/10328.full

Kontakt 

Jun.-Pr of. Dr. Alexander K. Büll
Institut für Physikalische Biologie
E-Mail: alexander.buell@hhu.de

Redaktion: Dr.rer.nat. Arne Claussen
Stabsstelle Kommunikation

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Universitätsstraße 1
40225 Düsseldorf
Tel.:   49 211 81-10896
Fax:   49 211 81-15279
arne.claussen@hhu.de
www.hhu.de

Die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) ist seit 1965 die Universität der Landeshauptstadt und eine feste Größe in der deutschen Hochschullandschaft.

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Mehr zur HHU im Internet unter www.hhu.de.

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