UEF väitös 12.6.: Verisuonten kasvutekijöitä muokkaamalla kohti parempia geenihoitoja

Väitös molekulaarisen lääketieteen alalta

Väittelijä: FM, Lääket. yo. Pyry Toivanen

Väitösaika ja -paikka: 12.6.2015 klo 12.00, Tietoteknian auditorio, Kuopion kampus

Itä-Suomen yliopistossa tarkastettavan filosofian maisteri, lääketieteen ylioppilas Pyry Toivasen väitöstutkimuksessa tarkasteltiin verisuonten endoteelikasvutekijöiden (VEGF) rakenteellisia ja toiminnallisia ominaisuuksia. Tutkimuksen pohjalta voidaan kehittää aiempaa parempia verisuonten uudismuodostukseen tähtääviä hoitomuotoja sydän- ja verisuonisairauksiin.

VEGF-kasvutekijät ovat keskeisessä roolissa verisuoniston kehityksessä, ja niiden on todettu saavan aikaan verisuonten uudismuodostusta myös aikuisessa elimistössä. VEGF:t ovatkin erittäin lupaavia hoitomolekyylejä, joiden avulla voidaan lisätä verisuonten uudismuodostusta hapen puutteesta kärsivissä kudoksissa esimerkiksi alaraajaiskemian ja sepelvaltimotaudin yhteydessä. Tämä terapeuttiseksi angiogeneesiksi kutsuttu kokeellinen hoitomuoto voidaan toteuttaa viemällä VEGF:ää koodaava geeni hoidettavaan kudokseen geenikuljettimia käyttäen. Tällöin elimistön omat solut saadaan tuottamaan haluttua kasvutekijää paikallisesti, mikä saa aikaan verisuonten uudismuodostusta kohdekudoksessa.

Väitöstutkimuksessa selvitettiin, kuinka eri VEGF-kasvutekijöiden sitoutuminen eri reseptoreihinsa välittää niiden biologisia vaikutuksia. Lisäksi havaittiin uuden käärmeen myrkyistä eristetyn VEGF:n, Vamminin, olevan erityisen tehokas verisuonten uudismuodostuksen välittäjä sekä kehitettiin uusia ominaisuuksiltaan parannettuja VEGF-D-muotoja.

Muokatut VEGF-D-kasvutekijät ovat vakaita ja aktiivisempia

VEGF-D on VEGF-kasvutekijäperheen jäsen, joka muista poiketen ei muodosta vakaita kovalenttisesti toisiinsa sitoutuneita dimeerejä. Väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin VEGF-D:n rakennetta ja tunnistettiin ylimääräinen pariton kysteiini-aminohappo, jonka mutaation etenkin alifaattisiksi hydrofobisiksi aminohapoiksi isoleusiiniksi, leusiiniksi ja valiiniksi todettiin vakauttavan VEGF-D:n aktiivisen rakenteen ja näin lisäävän proteiinin biologista aktiivisuutta. Näitä muokattuja kasvutekijöitä voidaan käyttää terapeuttisen angiogeneesin välittäjinä uusia hoitomuotoja kehitettäessä.

Apureseptoreihin sitoutuvilla kasvutekijämuodoilla paras angiogeeninen vaste

Verisuonten läpäisevyyden lisääntyminen ja siitä seuraava kudosturvotus on merkittävin VEGF-kasvutekijöiden aiheuttama haittavaikutus terapeuttiseen angiogeneesiin perustuvien hoitojen yhteydessä. VEGF-perheen jäsenten sitoutumisvoimakkuuden reseptoriinsa VEGFR-2:een todettiin olevan tärkein läpäisevyyden lisäystä määrittävä tekijä. Täyden angiogeenisen vasteen todettiin kuitenkin riippuvan tämän lisäksi voimakkaasti kasvutekijän kyvystä sitoutua apureseptoreina toimiviin neuropiliineihin sekä heparaanisulfaatti-molekyyleihin. Apureseptoreihin sitoutuvat kasvutekijämuodot saivat soluviljelymalleissa aikaan voimakkaamman angiogeenisen vasteen. Ne myös mahdollistivat geeninsiirron yhteydessä luustolihaksessa uusien verisuoniyhteyksien muodostumisen, kun taas apureseptoreihin sitoutumattomat muodot aikaansaivat lähinnä vain jo olemassaolevien verisuonien kasvamista. Muokkaamalla kasvutekijän sitoutumisominaisuuksia näitä reseptoreita kohtaan voidaan kehittää entistä paremmin hoitokäyttöön soveltuvia VEGF-muotoja.

Vammin on uusi kasvutekijä, joka lisää tehokkaasti verisuonten uudiskasvua

Vammin on hietakyyn (Vipera ammodytes) myrkystä eristetty, vain VEGFR-2:een sitoutuva muoto. Valikoiva sitoutuminen VEGFR-2:een sekä voimakas vuorovaikutus apureseptoreina toimivien neuropiliinien ja heparaanisulfaattien kanssa aikaansaavat erityisen tehokkaan angiogeenisen vasteen. Tämä tehokas vaste jo hyvin pienillä kasvutekijäpitoisuuksilla mahdollistaa matalien geeninkuljetinannosten käyttämisen sekä mahdollisesti uusien vain tiettyihin solutyyppeihin kohdistettujen vektorien käyttämisen hoitojen turvallisuutta parantaen.

Pyry Toivasen molekulaarisen lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja Structure, Function and Therapeutic Applications of Vascular Endothelial Growth Factors (Endoteelikasvutekijöiden rakenne, toiminta ja terapeuttiset sovellukset) tarkastetaan Itä-Suomen terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Lena Claesson-Welsh Uppsalan yliopistosta ja kustoksena professori Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta.

Pyry Toivanen on syntynyt vuonna 1979 Mikkelissä ja kirjoittanut ylioppilaaksi 1998 Mikkelin Yhteiskoulun lukiosta. Hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon molekyylibiologian alalla vuonna 2006 Jyväskylän yliopistossa sekä suorittanut lääketieteen opintoja vuodesta 2013 alkaen. Vuosina 2005-2015 Toivanen on työskennelly väitöskirjatutkijana Itä-Suomen yliopistossa.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa http://www.uef.fi/vaitoskuvat

Lisätietoja: Pyry Toivanen, puh 050-3254354, email pyry.toivanen@uef.fi

Yhteystietoja ei saa julkaista.

Yrityksestä

Itä-Suomen yliopisto on yksi Suomen suurimmista tiedeyliopistoista. Yliopiston toiminnassa korostuu monitieteisyys. Opetusta on yli sadassa pääaineessa. Tasokkaan opetuksen lisäksi yliopisto tarjoaa opiskelijoilleen nykyaikaisen opiskeluympäristön, jota kehitetään jatkuvasti. Yliopistolla on kampukset Joensuussa, Kuopiossa ja Savonlinnassa. Tiedekuntia on neljä: filosofinen tiedekunta, luonnontieteiden ja metsätieteiden tiedekunta, terveystieteiden tiedekunta sekä yhteiskuntatieteiden ja kauppatieteiden tiedekunta. Yliopistossa on noin 15 000 opiskelijaa ja se työllistää lähes 2 800 henkilöä.

Yhteyshenkilöt

  • Itä-Suomen yliopisto
    Joensuu / Kuopio / Savonlinna
    http://www.uef.fi
  • Joensuun kampus
    Yliopistokatu 2, PL 111, 80101 Joensuu
  • Kuopion kampus
    Yliopistonranta 1, PL 1627, 70211 Kuopio
  • Savonlinnan kampus
    Kuninkaankartanonkatu 5-7, PL 86, 57101 Savonlinna

Tilaa