UEF väitös 26.6.: Tehokkaampaa ja turvallisempaa viroterapiaa pahanlaatuiseen aivokasvaimeen

Väitös molekulaarisen lääketieteen alalta

Väittelijä: FM Miika Martikainen

Aika ja paikka: 26.6.2015 klo 12, Tietoteknian auditorio, Kuopion kampus

Filosofian maisteri Miika Martikaisen väitöstutkimuksessa havaittiin, että hiiren pahanlaatuisia aivokasvaimia, glioomia, voitiin hoitaa lisääntymiskykyisellä alfaviruksella. Hoitotehon kannalta merkittävää oli, että virus kykeni lisääntymään glioomissa kasvainsolujen antiviraalisesta vasteesta huolimatta. Tätä varten viruksen genomia oli muokattava geeniteknologisin menetelmin.

Pahanlaatuiset glioomat ovat aggressiivisia aivokasvaimia, joihin ei ole tehokasta hoitokeinoa. Onkolyyttisessä viroterapiassa pyrkimyksenä on hoitaa syöpää viruksilla, jotka kykenevät lisääntymään kohdennetusti kasvainsolukossa. Menetelmällä on saavutettu lupaavia tuloksia gliooman hoidossa sekä eläinmalleissa että aikaisen vaiheen potilaskokeissa.

Väitöstutkimuksessa käytettiin alfaviruksiin kuuluvan Semliki Forest -viruksen (SFV) eri kantoihin pohjautuvia hoitoviruksia. Semliki Forest -virusta esiintyy luontaisesti Afrikan mantereella, jossa se leviää hyttysten välityksellä. Viruksen luonnollisia isäntälajeja ovat linnut ja pienet nisäkkäät, mutta se voi tarttua myös ihmiseen. Oireet ihmisessä ovat kuitenkin lieviä. Laboratoriohiirissä tietyt SFV:n kannat aiheuttavat voimakasta aivotulehdusta. Väitöskirja osoittaa, että onkolyyttisen alfavirushoidon tehokkuutta voidaan merkittävästi parantaa hyödyntämällä patogeenisen viruskannan kykyä lisääntyä voimakkaasti kasvainsoluissa. Tutkimuksessa luotiin uudentyyppinen alfavirusvektori, joka ei pysty lisääntymään aivojen hermosoluissa, mutta pystyy tuhoamaan hiiren glioomasoluja. Tutkimuksessa kehitetyt strategiat viruksen hoitotehon lisäämiseksi ja sen lisääntymisen estämiseksi terveissä soluissa edesauttavat uusien onkolyyttisten alfavirusvektorien tuomista potilaskokeisiin.

Muokattu virus lisääntyy heikosti hiiren terveissä hermosoluissa, mutta tuhoaa pahanlaatuisia glioomia

Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä tutkittiin isäntäorganismin immuunivasteen vaikutusta viruksen hoitotehoon. Työssä käytettiin ei-patogeeniseen SFV-kantaan pohjautuvaa VA7-virusta. Tulokset osoittivat, että tyypin I interferonien välittämä antiviraalinen vaste esti VA7-viruksen lisääntymisen hiiren kallon sisään istutetuissa glioomasoluissa.

Toisessa ja kolmannessa osatyössä etsittiin mahdollisuuksia heikentää patogeenisen SFV4-viruskannan kykyä lisääntyä hiirien hermosoluissa. Tulokset osoittivat, että SFV4:n nsp3-proteiini kykenee sitomaan isäntäsolun ilmentämiä amfifysiini-proteiineja. Tämä vuorovaikutus oli viruksen lisääntymiskyvyn kannalta merkittävä, sillä sen estäminen nsp3-geeniä muokkaamalla heikensi huomattavasti viruksen lisääntymistä hermosoluissa. Viruksen lisääntymiskyky myös muissa soluissa kuitenkin heikkeni, mikä rajoittaa johdannaisen soveltuvuutta hoitovirukseksi glioomaan.

Kolmannessa osatyössä onnistuttiin muokkaamaan hoitoviruksen genomia niin, että sen monistuminen estyi ainoastaan hermosoluissa. SFV4-viruksen RNA-genomiin liitettiin lyhyitä mikroRNA:n kohdesekvenssejä, joita neuroneissa ilmentyvä mikroRNA-124 kykeni tunnistamaan ja tuhoamaan. Virus lisääntyi edelleen kasvainsoluissa, joissa miRNA-124:ta ei tuoteta. Neljännessä, vielä julkaisemattomassa osatyössä kyseistä SFV4-miRT124-virusta käytettiin hoitoviruksena gliooman syngeenisessä hiirimallissa. Tulokset osoittivat, että muokattu virus kykeni tuhoamaan kasvainsoluja tyypin I interferonien vaikutuksesta huolimatta. Jatkotutkimuksissa voitiin osoittaa, että yksi koe-eläimen vatsaonteloon injektoitu SFV4-miRT124-virusannos kykeni huomattavasti hidastamaan glioomien kasvua, ja jopa puolella hiiristä kasvain katosi kokonaan. Löydös on merkittävä, sillä vastaavia tuloksia ei ole aiemmin saavutettu alfaviruksilla syngeenisessä kasvainmallissa.

Potilaskokeissa käytettyjen onkolyyttisten virusten lisääntymiskykyä on useimmiten heikennetty muokkaamalla niiden patogeenisyyttä sääteleviä geenejä, mikä lisää virushoidon turvallisuutta, mutta voi samalla heikentää viruksen kykyä lisääntyä kasvainsoluissa. Tässä väitöstutkimuksessa osoitettiin, että SFV:n lisääntymistä hermosoluissa voitiin hillitä samalla kun viruksen lisääntyminen glioomasoluissa säilyi ennallaan. Tulokset osoittavat, että viruksen tehokas lisääntyminen interferonivasteesta huolimatta on perusedellytys riittävän syöpäkasvainta tuhoavan tehon saavuttamiseksi. Tutkimukset viruksen lisääntymiseen ja interferoniherkkyyteen vaikuttavista molekyylitason mekanismeista tuovat oleellista tietoa alfavirusvektoreiden muokkaamiseksi pahanlaatuisten aivokasvainten kuten glioomien hoitoon.

Filosofian maisteri Miika Martikaisen väitöskirja Identifying virus-host interactions critical for alphavirus-mediated oncolysis (Alfavirusvälitteisessä onkolyysissä merkittävien viruksen ja isäntäsolun vuorovaikutusten selvittäminen) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Gerald McInerney Karoliinisesta instituutista ja kustoksena professori Ari Hinkkanen Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.

Miika Martikainen on syntynyt vuonna 1984 Nurmeksessa ja asuu nykyisin Kuopiossa. Hän on kirjoittanut ylioppilaaksi vuonna 2003 Nurmeksen lukiosta ja suorittanut luonnontieteiden kandidaatin tutkinnon vuonna 2008 sekä filosofian maisterin tutkinnon vuonna 2009 Kuopion yliopistossa. Hän on työskennellyt nuorempana tutkijana Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutissa vuodesta 2009 lähtien. Vuosina 2007-2008 hän toimi Ark Therapeutics Oy:ssä Research graduate- ja Junior research scientist -nimikkeillä.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa http://www.uef.fi/ajassa/vaitoskuvat

Lisätietoja:

Miika Martikainen
Itä-Suomen yliopisto, Kuopion kampus
A. I. Virtanen –instituutti, Bioteknologia ja molekulaarinen lääketiede
+358408365495, miika.martikainen@uef.fi

Yhteystietoja ei saa julkaista.

Yrityksestä

Itä-Suomen yliopisto on yksi Suomen suurimmista tiedeyliopistoista. Yliopiston toiminnassa korostuu monitieteisyys. Opetusta on yli sadassa pääaineessa. Tasokkaan opetuksen lisäksi yliopisto tarjoaa opiskelijoilleen nykyaikaisen opiskeluympäristön, jota kehitetään jatkuvasti. Yliopistolla on kampukset Joensuussa, Kuopiossa ja Savonlinnassa. Tiedekuntia on neljä: filosofinen tiedekunta, luonnontieteiden ja metsätieteiden tiedekunta, terveystieteiden tiedekunta sekä yhteiskuntatieteiden ja kauppatieteiden tiedekunta. Yliopistossa on noin 15 000 opiskelijaa ja se työllistää lähes 2 800 henkilöä.

Yhteyshenkilöt

  • Itä-Suomen yliopisto
    Joensuu / Kuopio / Savonlinna
    http://www.uef.fi
  • Joensuun kampus
    Yliopistokatu 2, PL 111, 80101 Joensuu
  • Kuopion kampus
    Yliopistonranta 1, PL 1627, 70211 Kuopio
  • Savonlinnan kampus
    Kuninkaankartanonkatu 5-7, PL 86, 57101 Savonlinna

Tilaa