UEF väitös 28.8.: Hyaluronaania hajottavien hyaluronidaasien ilmentyminen on vähentynyt munasarja- ja kohtusyövissä

Väitös patologian alalta

Väittelijä: LL Timo Nykopp

Väitösaika ja -paikka: 28.8.2015 klo 12, Mediteknian Auditorio, Kuopion Kampus

Hyaluronaani tukee solujen normaalia toimintaa, mutta syöpäkasvaimiin kertyessään se voi huonontaa syövän ennustetta. Lääketieteen lisensiaatti Timo Nykopp osoitti väitöstutkimuksessaan, että munasarja- ja kohtusyövissä hyaluronaanin soluväliaineeseen kertymisen taustalla voi olla sen alentunut hajotus. Hyaluronaania hajottavien hyaluronidaasien ilmentyminen oli näissä syöpätyypeissä alentunut. Kohtusyövässä hyaluronidaasi 1-proteiinin ilmentymisellä oli ennustemerkitystä, sillä ali-ilmentyminen liittyi erityisesti aggressiivisesti käyttäytyviin syöpäkasvaimiin.

Hyaluronaani on suurikokoinen, lähes kaikissa ihmisen kudoksissa esiintyvä sokerimolekyyli, joka tukee solujen liikkuvuutta ja jakautumista. Tietyissä pahanlaatuisissa kasvaimissa hyaluronaanin on todettu kertyvän suurina määrinä soluväliaineeseen syöpäsolujen ympärille. Koska hyaluronaanilla on kyky sitoa runsaasti vesimolekyylejä itseensä, se muodostaa geelimäisen rakenteen, joka eristää syöpäsolukon ympäristöstään. Tämä ”hyaluronaanivaippa” suojelee syöpäsolua elimistön immuunipuolustukselta ja rajoittaa lääkeaineiden pääsyä syöpäsolujen luo. Tämän lisäksi hyaluronaani ja sen hajoamistuotteet keskustelevat erityisten reseptoreiden välityksellä syöpäsolukon ja tämän ympäristön kanssa, mikä osaltaan voi kiihdyttää tai jarruttaa syöpäsolujen kasvua ja syöpäkasvaimen tarvitseman uudisverisuonituksen muodostumista. Syöpäkasvaimen soluvälitilaan kertyvän hyaluronaanin on todettu myös liittyvän epiteelimesenkyymitransitioon (EMT) eli tapahtumasarjaan, jossa syöpäsolujen liikkumiskyky kasvaa ja ne alkavat tunkeutua ympäröivään kudokseen.

Munasarjan epiteliaaliset pahanlaatuiset kasvaimet ovat ennusteeltaan huonoimpia gynekologisia syöpiä. Niissä aggressiiviseen taudinkuvaan liittyy hyaluronaanin kertyminen soluväliaineeseen. Parempiennusteisemmassa kohdun limakalvon syövässä on myös todettu kasvaimen sisältämän hyaluronaanin määrän lisääntyvän. Väitöstutkimuksen tarkoituksena oli selvittää näissä kahdessa gynekologisessa syöpätaudissa mekanismeja, jotka aiheuttavat hyaluronaanin kertymisen soluväliaineeseen. Tutkimuksessa tarkasteltiin hyaluronaanin aineenvaihduntaan vaikuttavien geenien eli hyaluronaania rakentavien hyaluronaanisyntaasien (HAS1, HAS2 ja HAS3) ja sitä hajottavien hyaluronidaasien (HYAL1 ja HYAL2) ilmentymistä.

Munasarja- ja kohtusyövissä voitiin vaihtelevasti todeta hyaluronaanisyntaasien ilmentymisen lisääntyneen proteiinitasolla, mutta vastaavia muutoksia ei voitu todeta lähetti-RNA-tasoissa, mikä kertoo siitä, että näiden geenien lisääntynyt luenta ei olisi hyaluronaanin kertymisen taustalla. Sen sijaan hyaluronidaasien ilmentymisessä voitiin todeta merkittäviä muutoksia. Munasarjasyövässä HYAL1:n lähetti-RNA ali-ilmentyi ja korreloi alentuneen hyaluronidaasiaktiivisuuden kanssa. Kohtusyövässä HYAL1- ja HYAL2-geenien lähetti-RNA- sekä proteiinitasot ali-ilmentyivät voimakkaasti. Tämän lisäksi sekä munasarja- että kohtusyövässä HYAL1-geenin ali-ilmentyminen korreloi kasvaneen hyaluronaanipitoisuuden kanssa.

Koska tulokset osoittivat että hyaluronaanin vähentyneellä hajotuksella voi olla merkittävä rooli sen kertymisessä, HYAL1- ja HYAL2-proteiinien ilmentymistä tutkittiin seuraavaksi laajemmassa kohtusyöpäaineistossa. Yleisimmässä kohtusyöpätyypissä, endometrioidissa adenokarsinoomassa, HYAL1 oli ali-ilmentynyt. Tämä korreloi vahvasti myös syövän pahanlaatuisuuden kanssa. Alentunut HYAL1:n ilmentyminen oli yhteydessä aggressiiviseen taudinkuvaan liittyviin piirteisiin, kuten syvään lihasinvaasioon, kasvaimen suureen kokoon, veri-imutieinvaasioon ja imusolmukemetastaaseihin. Monimuuttuja-analyysissä alentunut HYAL1:n ilmentyminen toimi itsenäisenä ennustekijänä kohtusyövän varhaisen uusiutumisen suhteen. HYAL1:n ali-ilmentyminen korreloi myös epiteelimesenkyymitransitioon liittyvän alentuneen E-kadheriini-tason kanssa.

Väitöstutkimuksen tulokset osoittivat, että kohtu- ja munasarjasyövissä hyaluronaanin kertyminen syöpäkudoksen soluväliaineeseen voi johtua sen alentuneesta hajotuksesta. Lisäksi tulokset osoittavat HYAL1:n ennusteellisen merkityksen kohtusyövässä, sillä sen ali-ilmentyminen liittyi aggressiiviseen taudinkuvaan.

Lääketieteen lisensiaatti Timo Nykoppin patologian alaan kuuluva väitöskirja Expression of hyaluronan synthases and hyaluronidases in gynecological malignancies (Hyaluronaanisyntaasien ja hyaluronidaasien ilmentyminen gynekologisissa kasvaimissa) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Olli Carpén Turun yliopistosta ja kustoksena professori Veli-Matti Kosma Itä-Suomen yliopistosta.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa http://www.uef.fi/ajassa/vaitoskuvat

Lisätietoja: LL Timo Nykopp, p. 0407353410, timo.nykopp (at) kuh.fi

Yhteystietoja ei saa julkaista.

Yrityksestä

Itä-Suomen yliopisto on yksi Suomen suurimmista tiedeyliopistoista. Yliopiston toiminnassa korostuu monitieteisyys. Opetusta on yli sadassa pääaineessa. Tasokkaan opetuksen lisäksi yliopisto tarjoaa opiskelijoilleen nykyaikaisen opiskeluympäristön, jota kehitetään jatkuvasti. Yliopistolla on kampukset Joensuussa, Kuopiossa ja Savonlinnassa. Tiedekuntia on neljä: filosofinen tiedekunta, luonnontieteiden ja metsätieteiden tiedekunta, terveystieteiden tiedekunta sekä yhteiskuntatieteiden ja kauppatieteiden tiedekunta. Yliopistossa on noin 15 000 opiskelijaa ja se työllistää lähes 2 800 henkilöä.

Yhteyshenkilöt

  • Itä-Suomen yliopisto
    Joensuu / Kuopio / Savonlinna
    http://www.uef.fi
  • Joensuun kampus
    Yliopistokatu 2, PL 111, 80101 Joensuu
  • Kuopion kampus
    Yliopistonranta 1, PL 1627, 70211 Kuopio
  • Savonlinnan kampus
    Kuninkaankartanonkatu 5-7, PL 86, 57101 Savonlinna

Tilaa