UEF väitös 5.7.: SUMO-muokkaukset säätelevät glukokortikoidien genominlaajuista signalointia

Väitös lääketieteellisen biokemian alalta
Väittelijä: FM Ville Paakinaho
Aika ja paikka: 5.7.2014 klo 12, Snellmania L21, Kuopion kampus

FM Ville Paakinahon väitöstutkimus antaa uutta tietoa glukokortikoidien genominlaajuisesta vaikutuksesta geenien luennan säätelyssä. Tuloksia voidaan hyödyntää lääkkeinä käytettävien uusien synteettisten glukokortikoidien kehityksessä.

Glukokortikoidit, kuten kortisoli ja sen aineenvaihduntatuote kortisoni, ovat hormoneja, joilla on keskeinen rooli ihmiselimistön tasapainon ja stressin säätelyssä. Synteettiset glukokortikoidit puolestaan kuuluvat maailman määrätyimpiin lääkkeisiin voimakkaan immuunijärjestelmää ja tulehdusvastetta vaimentavan vaikutuksensa vuoksi. Synteettisiä glukokortikoideja käytetään sekä tulehdussairauksien, kuten astman, että autoimmuunisairauksien, kuten reuman, hoidossa. Lisäksi glukokortikoidit pystyvät rajoittamaan solukasvua ja käynnistämään ohjatun solukuoleman. Näiden ominaisuuksien takia niitä käytetään laajalti verisyöpien eli leukemioiden hoidossa.

Hyvistä ominaisuuksista huolimatta lääkkeinä käytettävillä glukokortikoideilla on myös haittavaikutuksia. Ne voivat esimerkiksi aiheuttaa osteoporoosia, lihavuutta ja sydän- ja verisuonitauteja. Tämän vuoksi on elintärkeää ymmärtää, miten glukokortikoidit vaikuttavat geenien säätelyssä, jotta voidaan kehittää entistä paremmin toimivia synteettisiä glukokortikoideja.

Glukokortikoidien vaikutukset geenien säätelyssä välittyvät transkriptiotekijän, glukokortikoidireseptorin, kautta. Glukokortikoidireseptori (GR) kykenee sitoutumaan genomissa useisiin tuhansiin paikkoihin, joista se säätelee useiden satojen geenien luentaa.

Paakinahon väitöstutkimuksessa koko genominlaajuista GR-välitteistä geenien luennan säätelyä tutkittiin käyttämällä huipputason moderneja molekyylibiologian sovelluksia, kuten mikrosiruanalytiikkaa ja kromatiini-immunopresipitaatioon liitettyä tehosekvensointia eli ChIP-seq-menetelmää. Näillä menetelmillä saatava tiedon määrä on valtava verrattuna vanhoihin vieläkin käytössä oleviin menetelmiin.

GR:n toimintaa eivät säätele pelkästään glukokortikoidit, vaan myös proteiinien synteesin jälkeiset muokkaukset, kuten pienikokoinen ubikitiinia muistuttava säätelyproteiini, SUMO. SUMO-proteiinin kiinnittymisen glukokortikoidireseptoriin eli GR:n SUMOlaation on aikaisemmin havaittu vaimentavan reseptorin aktiivisuutta koeputkiolosuhteissa.

Paakinaho selvitti tutkimuksessaan muun muassa ChIP-seq-analyyseillä, että aidossa soluympäristössä GR:n SUMOlaatio ei vaimenna reseptorin aktiivisuutta. Moderneilla molekyylibiologian sovelluksilla osoitettiin, että SUMOlaatio hienosäätää GR:n toimintaa geenien luennan säätelyssä. Tämä hienosäätö tapahtuu erityisesti solukasvua ja solukuolemaa välittävien geenien luennan säätelyssä. Tästä johtuen SUMOlaatioon kykenemätön GR ei pysty hillitsemään solukasvua kuten SUMOlaatioon kykenevä GR. Tutkimus siis osoitti, että glukokortikoidien hoidollisesti merkittävä ominaisuus, kyky vaikuttaa solukasvuun, on vahvasti riippuvainen SUMOlaatiosta.  

Väitöstutkimus pyrki myös selventämään glukokortikoidien ja SUMOlaation roolia solustressissä. Vaikka stressin aikana glukokortikoidit pyrkivät vaimentamaan tulehdusvastetta, on havaittu, että pitkittynyt stressi voi kääntää glukokortikoidien vaikutuksen tulehdusvastetta lisääväksi. Tämän lisäksi lukuisat eri solustressit aiheuttavat voimakasta proteiinien SUMOlaatiota.

Paakinahon tutkimuksissa havaittiin, että solustressi aiheutti valtavan GR:n SUMOlaation eli hyperSUMOlaation, joka vaimensi GR:n toiminnan. Moderneilla molekyylibiologian sovelluksilla pystyttiin osoittamaan, että GR:n hyperSUMOlaatio on suojaava stressivaste. Kyseinen vaste pyrkii varmistamaan stressin lievenemisen estämällä GR:n toimintaa ja aktivoimalla solustressiä lieventäviä transkriptiotekijöitä. Tutkimus siis osoitti, että glukokortikoidien vaikutusta solustressissä säädellään SUMOlaatiolla.

Väitöstutkimus valaisi glukokortikoidien solu- ja molekyylibiologista taustaa ja SUMOlaation merkitystä glukokortikoidisignaloinnin säätelyssä. Genominlaajuisilla menetelmillä havaittiin SUMOlaatiolla olevan kaksi erilaista roolia GR:n toiminnan säätelyssä. Tutkimuksen tuloksilla on merkitystä tulevaisuuden tehokkaampien synteettisten glukokortikoidien suunnittelussa, koska SUMOlaatio vaikuttaa GR:n kliinisesti tärkeisiin ominaisuuksiin.

Filosofian maisteri Ville Paakinahon väitöskirja Genome-wide regulation of glucocorticoid signaling by SUMO modifications  (SUMO-modifikaatiot glukokortikoidisignaloinnin genominlaajuisessa säätelyssä) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii dosentti Knut Steffensen Karoliinisesta instituutista ja kustoksena professori Jorma Palvimo Itä-Suomen yliopistosta.

Ville Paakinaho on syntynyt Suonenjoella vuonna 1986 ja kirjoittanut ylioppilaaksi Suonenjoen lukiosta vuonna 2005. Hän on suorittanut luonnontieteiden kandidaatin tutkinnon vuonna 2009 Kuopion yliopistossa ja filosofian maisterin tutkinnon vuonna 2010 Itä-Suomen yliopistossa.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa http://wwwuef.fi/vaitoskuvat

Lisätietoja: Ville Paakinaho, ville.paakinaho (at) uef.fi, p. 050 3717186

Yhteystietoja ei saa julkaista.

Yrityksestä

Itä-Suomen yliopisto on yksi Suomen suurimmista tiedeyliopistoista. Yliopiston toiminnassa korostuu monitieteisyys. Opetusta on yli sadassa pääaineessa. Tasokkaan opetuksen lisäksi yliopisto tarjoaa opiskelijoilleen nykyaikaisen opiskeluympäristön, jota kehitetään jatkuvasti. Yliopistolla on kampukset Joensuussa, Kuopiossa ja Savonlinnassa. Tiedekuntia on neljä: filosofinen tiedekunta, luonnontieteiden ja metsätieteiden tiedekunta, terveystieteiden tiedekunta sekä yhteiskuntatieteiden ja kauppatieteiden tiedekunta. Yliopistossa on noin 15 000 opiskelijaa ja se työllistää lähes 2 800 henkilöä.

Yhteyshenkilöt

  • Itä-Suomen yliopisto
    Joensuu / Kuopio / Savonlinna
    http://www.uef.fi
  • Joensuun kampus
    Yliopistokatu 2, PL 111, 80101 Joensuu
  • Kuopion kampus
    Yliopistonranta 1, PL 1627, 70211 Kuopio
  • Savonlinnan kampus
    Kuninkaankartanonkatu 5-7, PL 86, 57101 Savonlinna

Tilaa