Aivokuoren tuorekudosnäytteet mahdollistivat Alzheimerin taudin varhaisten solumuutosten tunnistamisen

Elävien potilaiden aivokudosnäytteistä löytyi Alzheimerin tautiin liittyviä varhaisia muutoksia kolmessa solutyypissä. Itä-Suomen yliopiston Neurotieteiden tutkimusyhteisön ainutlaatuista tutkimusasetelmaa hyödynnettiin yhteistyössä yhdysvaltalaisen Broad-instituutin kanssa.

Alzheimerin taudin varhaisen vaiheen solutason muutoksia kartoitettiin aivokuoren tuorekudosnäytteistä, jotka kerättiin NPH-tautia sairastavilta potilailta sunttileikkauksen yhteydessä Kuopion yliopistollisessa sairaalassa. Potilailla oli myös eri asteisia Alzheimerin taudin piirteitä, mikä on tavallista NPH-taudissa. Vastaavanlaista tutkimusasetelmaa ei ole ennen käytetty Alzheimerin taudin tutkimuksessa. Tulokset julkaistiin arvostetussa Cell -tiedelehdessä.

Alzheimerin taudin mekanismeja on perinteisesti tutkittu pääasiassa vainajien sekä taudin eläinmallien aivokudosnäytteillä, joten taudin alkuvaiheen solutason muutokset ihmiset aivoissa tunnetaan yhä puutteellisesti. Hoidon ja ennaltaehkäisyn kannalta on kuitenkin olennaista ymmärtää juuri taudin alkuvaiheen muutoksia.  

Nyt julkaistussa tutkimuksessa NPH-potilaiden näytteistä kartoitettiin geenien kokonaisvaltaista ilmentymistä yksittäisissä solutyypeissä snRNA-sekvensoinnilla. Tuloksia verrattiin potilastietoihin sekä aiempiin vainajien ja eläinmallien näytteillä tehtyihin yksisolututkimuksiin.

Näin tunnistettiin tautimuutoksia, joita tutkijat kutsuvat varhaiseksi amyloidivasteeksi aivokuorella ja jotka tapahtuivat samanaikaisesti ensimmäisten amyloidimuutosten yhteydessä. Vaste käsitti ilmentymismuutoksia kolmessa eri solutyypissä. Eksitatorisissa hermosoluissa havaittiin hyperaktiivisuutta ja aineenvaihdunnan kiihtymistä, immuuni- eli mikrogliasoluissa puolestaan aktivoituivat beeta-amyloidin poistoon ja kudosvaurioiden korjaukseen liittyvät signalointireitit. Lisäksi sekä hermosoluissa että hermotukikudoksen oligodendrosyyteissä beeta-amyloidituotannolle keskeisten geenien ilmentyminen lisääntyi.  

Näytteistä tutkittiin lisäksi solujen sähköistä toimintaa elektrofysiologisin mittauksin. Myös nämä mittaukset osoittivat aivokuoren hermosolujen hyperaktiivisuuden lisääntyneen kudosleikkeissä, joissa oli varhaiselle Alzheimerin taudille tyypillisiä muutoksia. Hermosolujen hyperaktiivisuuden on aiemmin eläinmalleissa todettu vaikuttavan haitallisesti aivojen toimintaan ja sen uskotaan ennakoivan hermosolujen kuolemaa Alzheimerin taudin edetessä. Näitä mekanismeja ei ole kuitenkaan voitu ennen tutkia ihmisen aivokudoksessa, sillä toiminnallisia mittauksia ei voi tehdä vainajien kudosnäytteille.

Uusi tutkimusasetelma edistää myös lääkehoitojen ja diagnostiikan kehitystä

– Tutkimuksen tulokset edistävät uusien lääkehoitojen ja yksilöllistetyn diagnostiikan kehittämistä Alzheimerin tautiin. Ne myös vahvistavat viimeaikaista genetiikan näkemystä, jonka mukaan mikroglioilla ja muilla aivojen tukisoluilla on jo taudin alkuvaiheessa luultua keskeisempi rooli, kertoo professori Mikko Hiltunen, joka johtaa Alzheimerin taudin molekyyligenetiikan tutkimusryhmää Itä-Suomen yliopistossa.

Hiltusen mukaan aivokuoren tuorekudosnäytteisin perustuva tutkimusasetelma on avannut ainutlaatuisen mahdollisuuden selvittää myös Alzheimerin taudin riskigeenien biologisia mekanismeja.

Aivo-selkäydinnestekierron häiriöstä johtuvaa NPH-tautia hoidetaan sunttileikkauksella, joka mahdollistaa samalla näytteenoton elävän ihmisen aivoista. – Aivokuorinäyte auttaa myös potilaan ennusteen arvioinnissa esimerkiksi Alzheimerin taudin riskin suhteen. Kudosnäytteiden merkitys korostuu myös tautimekanismeihin kohdistuvien biologisten täsmähoitojen kehittyessä, kertoo neurokirurgian professori Ville Leinonen.

– Toiminnallinen, molekulaarinen ja rakenteellinen analyysi samasta elävästä aivonäytteestä auttaa ymmärtämään Alzheimerin taudin varhaisia solutason mekanismeja usealla eri tasolla.  Mittaamalla sekä yksittäisten hermosolujen että hermoverkkojen toimintaa saamme merkittävästi lisää tietoa taudin alkuvaiheessa tapahtuvista muutoksista, kertoo professori Tarja Malm, joka johtaa yliopistossa Neuroinflammaation tutkimusryhmää sekä In vitro ja ex vivo elektrofysiologian keskusta.

Tutkimus liittyy osana Malmin Euroopan tutkimusneuvoston rahoittamaan ERC Consolidator Grant -hankkeeseen.

Kansainvälinen Alzforum-sivusto julkaisi kesäkuussa 2023 laajan juttusarjan NPH-potilaiden näytteillä tehtävistä tutkimuksista Itä-Suomen yliopistossa. Lue lisää: https://www.uef.fi/fi/artikkeli/alzforum-esittelee-kuopion-ainutlaatuista-aivonaytetutkimusta 

Lisätietoja: 

Professori Ville Leinonen, p. 044 7172303, ville.leinonen (at) uef.fi, ville.leinonen (at) kuh.fi
Itä-Suomen yliopisto, kliinisen lääketieteen yksikkö, Kuopio
Pohjois-Savon hyvinvointialue, Kuopion yliopistollinen sairaala

Professori Tarja Malm, p. 040 3552209, tarja.malm (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, A.I. Virtanen -instituutti, Kuopio

Professori Mikko Hiltunen, p. 040 3552014, mikko.hiltunen (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio 

Tutkimusartikkeli: 

Early Alzheimer's disease pathology in human cortex involves transient cell states. Gazestani V, Kamath T, Nadaf NM, Dougalis A, Burris SJ, Rooney B, Junkkari A, Vanderburg C, Pelkonen A, Gomez-Budia M, Välimäki NN, Rauramaa T, Therrien M, Koivisto AM, Tegtmeyer M, Herukka SK, Abdulraouf A, Marsh SE, Hiltunen M, Nehme R, Malm T, Stevens B, Leinonen V, Macosko EZ. Cell. 2023 Sep 28;186(20):4438-4453.e23. Early Alzheimer’s disease pathology in human cortex involves transient cell states - ScienceDirect 

Itä-Suomen yliopiston Neurotieteiden tutkimusyhteisö (NEURO RC) tuottaa uutta tietoa hermoston rappeumasairauksien ja epilepsian taustalla olevista tautikohtaisista ja yhteisistä molekyylimekanismeista. Yhteisössä tutkitaan uusia biomarkkereita ja kehitetään terapeuttisia lähestymistapoja sairauksien ehkäisyyn ja parantamiseen. Tutkimusyhteisö yhdistää biologiset neurotieteet datatieteisiin, neuroinnovaatioihin ja neuroetiikkaan. Mukana on kaikkiaan 20 tutkimusryhmää. Lue lisää ja keskustele tutkijoidemme kanssa:  
Tutkimusyhteisön sivut: https://www.uef.fi/fi/tutkimusyhteiso/neurotieteet  
X: https://twitter.com/UEFneuroscience