Alzheimerin taudilta suojaava geenivariantti vaikuttaa suotuisasti beeta-amyloidiaineenvaihduntaan

Alzheimerin taudilta suojaava APP A673T -geenivariantti alensi merkittävästi haitallisten APP-proteiinin pilkkoutumistuotteiden tasoja varianttia kantavien henkilöiden aivo-selkäydinnestenäytteessä, osoittaa Itä-Suomen yliopiston uusi tutkimus. Tulokset tukevat nykyistä käsitystä siitä, että hyvinkin pieni beeta-amyloiditasojen lasku voi olla hyödyllistä Alzheimerin taudin ehkäisyssä.

Muistisairauksista yleisin on Alzheimerin tauti, josta kärsii yli 40 miljoonaa ihmistä. Taudin keskeisiin piirteisiin kuuluvat aivojen haitalliset beeta-amyloidi- ja tau-proteiinikertymät. Vaikka niitä on tutkittu jo vuosikymmeniä, monet yritykset lääkkeen kehittämiseksi tautiin ovat olleet haastavia. Viime aikoina useissa potilastutkimuksissa on kuitenkin saatu hidastettua taudin etenemistä beeta-amyloidin kertymistä estävillä lääkehoidoilla.

Beeta-amyloidi on peptidi, jota syntyy sen esiasteproteiinin APP:n pilkkoutuessa. Vuonna 2012 islantilaiset tutkijat löysivät APP-geenin variantin, joka suojaa Alzheimerin taudilta. Itä-Suomen yliopiston tutkijat ovat sittemmin osoittaneet, että kyseisen APP A673T -geenivariantin kantajien plasmassa on alemmat beeta-amyloiditasot kuin kontrollihenkilöillä. APP A673T -variantti on hyvin harvinainen ja sitä esiintyy lähes pelkästään pohjoismaisissa väestöissä. Sen vaikutuksista sekä solutason mekanismeista onkin tehty vasta muutamia tutkimuksia.

Nyt julkaistussa tutkimuksessa analysoitiin APP A673T -variantin kantajilta ja kontrollihenkilöiltä aivo-selkäydinnesteen ja plasman proteiinien tasoja laajassa proteomiikka-analyysissä. Lisäksi APP A673T -variantin solutason mekanismeja tutkittiin 2D- ja 3D-hermosolumalleissa, jotka ilmensivät Alzheimerin tautia aiheuttavia APP-mutaatioita.

Tutkimus osoitti ensimmäistä kertaa, että APP A673T -variantti suojaa Alzheimerin tautimuutoksilta aivo-selkäydinnesteessä ja aivokudoksessa. Aivo-selkäydinnesteessä beeta-amyloidin 42-muodon (Aβ42) ja APP-proteiinin toisen pilkkoutumistuotteen, liukoisen APP-beeta-peptidin (sAPPβ) tasot olivat suojaavan geenivariantin kantajilla merkittävästi alentuneet verrattuna kontrollihenkilöihin. Sekä plasmassa että selkäydinnesteessä esiintyi eroja myös useiden proteiinifosforylaatioon, tulehdukseen ja mitokondrioiden toimintaan liittyvien proteiinien tasoissa. Vainajilta saaduissa aivonäytteissä joidenkin näiden kohdeproteiinien osalta oli käänteinen yhteys Alzheimerin taudin vaikeusasteeseen.

Tutkimuksessa myös vietiin APP A673T -geenivariantti 2D- sekä 3D-hermosolumalleihin, jotka ilmensivät kahta Alzheimerin tautia aiheuttavaa APP-geenin mutaatiota. Tämä asetelma muutti merkittävästi APP-proteiinin hajoamistuotteiden tasoja. Kuten aivo-selkäydinnesteessä, myös hermosolumalleissa erityisesti liukoisen sAPPβ:n ja usein myös Aβ42:n pitoisuudet alenivat APP A673T -geenivariantin vaikutuksesta. Tulokset osoittavat, että suojaava APP A673T -variantti muuttaa APP:n pilkkoutumista siten, että beeta-amyloidia muodostu merkittävästi vähemmän, vaikka soluissa on myös Alzheimerin tautia aiheuttavia APP-mutaatioita.

Tutkimuksen tulokset viittaavat keskeisesti siihen, että jopa hyvinkin pieni beeta-amyloiditasojen lasku voi olla hyödyllistä Alzheimerin taudin ehkäisyssä. Lisäksi laajassa proteomiikka-analyysissä tunnistettiin proteiineja ja niiden solutason vaikutusreittejä, jotka voivat edesauttaa uusien Alzheimerin taudin biomarkkereiden tunnistamista sekä kohdennettujen lääkehoitojen kehitystä.

Tulokset julkaistiin Neurobiology of Disease -lehdessä.

Tutkimusta rahoittivat Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen säätiö, Alfred Kordelinin säätiö, Aivosäätiö, Orionin Tutkimussäätiö, Kuopion yliopistollinen sairaala (VTR-rahoitus) ja EU Horisontti 2020 -ohjelman MSCA-toimista (sopimusnumero No 740264).

Lisätietoja:

Post doc -tutkija Rebekka Wittrahm, rebekka.wittrahm (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio

Suomen Akatemian tutkijatohtori Mari Takalo, mari.takalo (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio

Professori Mikko Hiltunen, +358 403552014, mikko.hiltunen (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio

Tutkimusartikkeli:

Wittrahm R, Takalo M, Kuulasmaa T, Mäkinen PM, Mäkinen P, Končarević S, Fartzdinov V, Selzer S, Kokkola T, Antikainen L, Martiskainen H, Kemppainen S, Marttinen M, Jeskanen H, Rostalski H, Rahunen E, Kivipelto M, Ngandu T, Natunen T, Lambert JC, Tanzi RE, Kim DY, Rauramaa T, Herukka SK, Soininen H, Laakso M, Pike I, Leinonen V, Haapasalo A, Hiltunen M. Protective Alzheimer's disease-associated APP A673T variant predominantly decreases sAPPβ levels in cerebrospinal fluid and 2D/3D cell culture models. Neurobiol Dis. 2023 Apr 28;182:106140. doi: 10.1016/j.nbd.2023.106140. Epub ahead of print. PMID: 37120095.

Tutkimusryhmä kuuluu Itä-Suomen yliopiston monialaiseen Neurotieteiden tutkimusyhteisöön (NEURO RC). NEURO RC tuottaa uutta tietoa hermoston rappeumasairauksien ja epilepsian taustalla olevista tautikohtaisista ja yhteisistä molekyylimekanismeista. Tutkimusryhmissä tutkitaan uusia biomarkkereita ja kehitetään terapeuttisia lähestymistapoja sairauksien ehkäisyyn ja parantamiseen. NEURO RC koostuu 20 tutkimusryhmästä. Tutkimusyhteisö yhdistää biologiset neurotieteet datatieteisiin, neuroinnovaatioihin ja neuroetiikkaan. Lue lisää ja keskustele tutkijoidemme kanssa:

Tutkimusyhteisön sivut: https://www.uef.fi/en/research-community/neuroscience-neuro

Twitter: https://twitter.com/UEFneuroscience