Alzheimerin taudilta suojaava geneettinen muutos tehostaa immuunisolujen toimintaa

Itä-Suomen yliopiston tutkijat selvittivät Alzheimerin taudilta suojaavan PLCG2-P522R-geenimuutoksen solutason vaikutuksia ja havaitsivat geenimuutoksen tehostavan useita immuunisoluille keskeisiä toimintoja. Tulokset voivat auttaa kehittämään uusia yksilöllistettyjä hoitomuotoja Alzheimerin tautiin.   

Alzheimerin tauti on yleisin dementoiva sairaus. Siihen ei toistaiseksi ole tehokasta ehkäisevää tai parantavaa hoitoa. Viimeaikaiset geneettiset tutkimukset ovat osoittaneet aivojen immuunipuolustuksesta vastaavien mikrogliasolujen keskeisen roolin Alzheimerin taudissa. Monet hiljattain löydetyistä Alzheimerin tautiin liittyvistä geenimuutoksista paikantuvat geeneihin, jotka ilmentyvät lähes yksinomaan mikrogliasoluissa tai vaikuttavat immuunipuolustuksen kannalta keskeisten signalointireittien toimintaan. Itä-Suomen yliopiston ja saksalaisen DZNE-instituutin yhteistyönä tehdyssä tutkimuksessa selvitettiin Alzheimerin taudilta suojaavan PLCG2-P522R-geenimuutoksen merkitystä mikrogliasoluissa ja havaittiin sen tehostavan useita näille immuunisoluille keskeisiä toimintoja. Tulokset julkaistiin arvovaltaisessa Molecular Neurodegeneration -lehdessä.

Vuonna 2017 toteutettu koko genomin kattava assosiaatiotutkimus laajassa Alzheimerin taudin potilas-verrokkiaineistossa nosti mikrogliasolut keskeiseksi Alzheimerin taudin tutkimuskohteeksi. Tutkimuksessa, johon sisältyi myös suomalainen potilas-verrokkiaineisto, paikannettiin kolme riskivaikutukseltaan merkittävää geneettistä muutosta pääasiassa mikrogliasoluissa ilmentyviin TREM2-, ABI3- ja PLCG2-geeneihin. Sittemmin riskiä lisäävien TREM2-geenimuutosten on useissa toiminnallisissa tutkimuksissa havaittu heikentävän sekä TREM2-reseptorin toimintaa että mikrogliasolujen kykyä aktivoitua. Nämä muutokset puolestaan heikentävät merkittävästi Alzheimerin taudissa aivoihin kertyvän haitallisen beeta-amyloidipeptidin poistoa. Suojaavan PLCG2-P522R-geenimuutoksen vaikutusta immuunipuolustukseen ei ole aikaisemmin tutkittu. PLCG2-geenin ilmentämä fosfolipaasi C gamma 2 (PLCγ2) -entsyymi on erittäin lupaava Alzheimerin taudin lääkehoitokohde. Kyseisen entsyymin osoitettiin hiljattain toimivan samalla signalointireitillä TREM2-reseptorin kanssa. – On mielenkiintoista, kuinka useat Alzheimerin taudin riskigeenimuutokset vaikuttavat mikrogliasolujen toimintaan saman signalointireitin kautta. Se osoittaa, että kyseinen reitti ja sen säätelemät solutoiminnot voivat tulevaisuudessa olla merkittäviä uusien hoitojen kohteita, toteaa tutkijatohtori Mari Takalo Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksiköstä. 

Suojaava geenimuutos herkistää ja aktivoi soluja

Nyt julkaistussa tutkimuksessa kehitettiin Alzheimerin taudilta suojaavaa Plcg2-P522R-geenimuutosta kantava hiirimalli CRISPR-Cas9-geenimuuntelutekniikan avulla yhteistyössä DZNE-instituutin professori Christian Haassin tutkimusryhmän kanssa. Hiirimalli mahdollisti toiminnalliset tutkimukset geenimuutoksen solutason vaikutusten selvittämiseksi. Tutkijat havaitsivat Plcg2-P522R-geenimuutoksen lisäävän PLCγ2:n entsyymiaktiivisuutta sekä solujen elävyyttä, fagosytoosiaktiivisuutta ja immuunivastetta perifeerisissä makrofaagisoluissa sekä mikrogliasoluja muistuttavissa linjasoluissa. Tulokset ovat linjassa hiljattain julkaistun tutkimuksen kanssa, jossa PLCG2-geenin poisto sai aikaan vastakkaisia vaikutuksia ihmisen indusoiduista kantasoluista tuotetuissa mikrogliasoluissa.

Tutkimuksessa selvitettiin myös kyseisen suojaavan geenimuutoksen vaikutuksia hiirten aivoissa. Sekä RNA:n ilmentymisanalyysissä että mikrogliasolujen aktiivisuutta mittaavassa PET-kuvantamistutkimuksessa havaitut muutokset viittaavat lisääntyneeseen mikrogliasolujen aktiivisuuteen. – Suojaavan geenimuutoksen myötä mikrogliasolut ovat herkempiä erilaisille ympäristön ärsykkeille ja aktivoituvat tehokkaammin poistamaan aivoille haitallista materiaalia, kuten beeta-amyloidia. Jatkotutkimuksissa on selvitettävä, kuinka herkistyneet mikrogliasolut toimivat ikääntyvissä aivoissa, joissa on jo Alzheimerin tautiin liittyviä muutoksia, Takalo tiivistää.

– On ehdottoman tärkeää, että pystymme tutkimaan Alzheimerin tautiin liittyvien geenien merkitystä kokonaisvaltaisesti, riskigeenin tunnistamisesta aina toiminnallisiin jatkotutkimuksiin eläinmalleissa sekä potilasaineistoissa tautimekanismien selvittämiseksi, lisää tutkimusryhmän johtaja, professori Mikko Hiltunen.

Tutkimusten kotimaisiin ja kansainvälisiin rahoittajiin kuuluvat Suomen Akatemia, JPND EU Cofund -ohjelma, Kansallinen neurokeskus ja Sigrid Juséliuksen säätiö.

Lisätietoja:

Tutkijatohtori Mari Takalo, p. 050 3426382, mari.takalo (at) uef.fi

Professori Mikko Hiltunen, p. 040 3552014, mikko.hiltunen (at) uef.fi

Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio

Tutkimusartikkeli:

Takalo, M., Wittrahm, R., Wefers, B., Parhizkar, S., Jokivarsi, K., Kuulasmaa, T., Mäkinen, P., Martiskainen, H., Wurst, W., Xiang, X., Marttinen, M., Poutiainen,P., Haapasalo, A., Hiltunen, M. & Haass, C. The Alzheimer’s disease-associated protective Plcγ2-P522R variant promotes immune functions. Mol Neurodegeneration 15, 52 (2020). https://doi.org/10.1186/s13024-020-00402-7