Diabetes pahentaa aivojen hermopäätevaurioita amyloidiplakkien ympärillä Alzheimerin taudissa

Itä-Suomen yliopiston tutkijat selvittivät uudessa tutkimuksessa diabeteksen solu- ja molekyylitason vaikutuksia Alzheimerin tautiin liittyviin aivomuutoksiin. Paljon rasvaa ja sokereita sisältävällä ruokavaliolla aikaansaatu diabetes heikensi mikrogliasolujen kerääntymistä amyloidiplakkien ympärille Alzheimerin tautia mallintavien hiirten aivoissa ja lisäsi taudille tyypillisten hermopäätevauriollisten eli neuriittisten plakkien muodostumista. Samanlainen löydös tehtiin myös tyypin 2 diabetesta sairastavilla hydrokefaliapotilailla, joilla mikrogliasolujen määrä amyloidiplakkien ympärillä oli vähäisempi kuin ei-diabeetikoilla. Tulokset tuovat tärkeää lisävalaistusta solutason mekanismeihin, joilla tyypin 2 diabetes vaikuttaa Alzheimerin taudin riskiin ja kehittymiseen.  

Dementiaa aiheuttavista sairauksista yleisin on Alzheimerin tauti, johon ei tällä hetkellä ole parantavaa hoitoa. Taudille on ominaista beeta-amyloidipeptidien sekä fosforyloituneiden tauproteiinien kertyminen aivoihin, mikä johtaa aivojen immuunisolujen, mikrogliojen ja astrosyyttien, aktivoitumiseen, hermohaarakkeiden vaurioitumiseen ja lopulta hermosolujen tuhoutumiseen. Uusimpien geneettisten tutkimusten valossa erityisesti mikrogliat ovat keskeisiä Alzheimerin taudin kehittymisessä. Perimän lisäksi ympäristö- ja elintapatekijät ja näihin liittyvät sairaudet, kuten tyypin 2 diabetes, vaikuttavat Alzheimerin taudin riskiin. Tyypin 2 diabeteksen on tiedetty jo pitkään lisäävän Alzheimerin taudin riskiä ja vaikuttavan taudin kulkuun, mutta taustalla olevia solu- ja molekyylitason tapahtumia ei ole pystytty täysin selvittämään.

Nyt julkaistussa tutkimuksessa Alzheimerin tautia mallintaville siirtogeenisille hiirille syötettiin tyypillistä länsimaista ruokavaliota muistuttavaa, paljon rasvaa ja sokeria sisältävää ruokaa kuuden kuukauden ajan, mikä johti diabetekseen. Käyttäytymiskokeissa näiden hiirten muisti ja oppiminen oli heikompaa kuin vakiorehua saaneilla hiirillä. Hiirten aivonäytteistä tehty RNA:n ilmentymisanalyysi viittasi mikrogliasolujen heikentyneeseen vasteeseen beeta-amyloidia kohtaan ja erityisesti mikrogliasoluille tyypillisen Trem2-reseptorin sekä PI3K- ja Akt-kinaasien välittämien signalointireittien vaimentumiseen. Aivoleikevärjäykset tukivat tätä tulosta ja osoittivat, että diabeettisilla hiirillä oli amyloidiplakkien ympärillä vähemmän suojaavia mikrogliasoluja ja enemmän vaurioituneita hermopäätteitä kuin vakiorehua syöneillä hiirillä.

– Tämä tutkimus tuo uutta tietoa diabeteksen solutason vaikutuksista Alzheimerin taudin kehittymiseen ja korostaa erityisesti immuunisolujen osuutta tautiprosessissa. Näiden tulosten mukaan diabetes vähentää mikrogliasolujen kykyä reagoida haitalliseen beeta-amyloidiin. Vaikuttaa siltä, että diabetes voi aiheuttaa Alzheimerin taudissa keskeisiä aivomuutoksia eli neuriittisten plakkien muodostumista, toteaa yliopistotutkija Teemu Natunen Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksiköstä.

Rasvadieetin ei havaittu vaikuttavan beeta-amyloidin kokonaiskuormaan Alzheimer-hiirten aivoissa.

– Paljon rasvaa ja sokeria sisältävän, niin sanotun tyypillisen länsimaisen ruokavalion tiedetään altistavan tyypin 2 diabetekselle ja vaikuttavan sitä kautta mahdollisesti myös Alzheimerin taudin kehittymiseen, toteaa professori Heikki Tanila Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutista.

Tutkimuksessa hyödynnettiin myös normaalipaineista hydrokefaliaa sairastavien potilaiden aivobiopsianäytteitä, joita on kerätty professori Ville Leinosen tutkimusryhmässä Kuopion yliopistollisessa sairaalassa. Amyloidiplakkeja sisältävien aivobiopsianäytteiden analyysissä havaittiin sama tulos kuin hiirten aivoissa: tyypin 2 diabetesta sairastavilla hydrokefaluspotilailla mikrogliojen määrä amyloidiplakkien ympärillä oli alhaisempi kuin vastaavilla ei-diabeetikoilla.

– Hydrokefaliapotilasaineisto oli tärkeä osa translationaalista tutkimustamme, sillä sen avulla osoitimme, että mikrogliasolujen reagointi on heikentynyt myös ihmisillä tyypin 2 diabeteksen yhteydessä. Tämän tyyppinen Itä-Suomen yliopiston ja KYSin tutkimusryhmien välinen yhteistyö, joka mahdollistaa perustutkimuksen löydösten varmentamisen potilasperäisissä näytteissä, on ensiarvoisen tärkeää yliopiston neurotieteiden tutkimusyhteisössä tehtävän korkeatasoisen tutkimuksen kannalta, sanoo professori Mikko Hiltunen Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksiköstä.

Tutkimusten kotimaisiin ja kansainvälisiin rahoittajiin kuuluvat Suomen Akatemia, JPND EU Cofund -ohjelma ja Sigrid Jusélius säätiö. Tutkimus julkaistiin kansainvälisesti arvostetussa Molecular Neurodegeneration -lehdessä.

Lisätietoja:

Yliopistotutkija Teemu Natunen, p. 050-3871272, teemu.natunen (at) uef.fi, biolääketieteen yksikkö, Itä-Suomen yliopisto, Kuopio

Professori Heikki Tanila, p. 040-3552084, heikki.tanila (at) uef.fi, A. I. Virtanen -instituutti, Itä-Suomen yliopisto, Kuopio

Professori Ville Leinonen, p. 044-717 2303, ville.leinonen (at) uef.fi, kliinisen lääketieteen yksikkö - neurokirurgia, Itä-Suomen yliopisto ja Kuopion yliopistollinen sairaala

Professori Mikko Hiltunen, p. 040-3552014, mikko.hiltunen (at) uef.fi, biolääketieteen yksikkö, Itä-Suomen yliopisto, Kuopio

Tutkimusartikkeli:

Natunen T*, Martiskainen H*, Marttinen M*, Gabbouj S, Koivisto H, Kemppainen S, Kaipainen S, Takalo M, Svobodová H, Leppänen L, Kemiläinen B, Ryhänen S, Kuulasmaa T, Rahunen E, Juutinen S, Mäkinen P, Miettinen P, Rauramaa T, Pihlajamäki J, Haapasalo A, Leinonen V, Tanila H*, Hiltunen M*. Diabetic phenotype in mouse and humans reduces the number of microglia around β-amyloid plaques. Molecular Neurodegeneration 2020;15(1):66. DOI: 10.1186/s13024-020-00415-2