Ensimmäinen tehokas COQ8-estäjä estää ubikinonin tuotantoa soluissa
Koentsyymi Q:n eli ubikinonin tuotannolle välttämättömän COQ8-proteiinin esto voisi hyödyttää esimerkiksi syöpien hoitoa.
Kansainvälisen tutkijaryhmän kehittämällä molekyylillä voidaan valikoivasti estää ihmisen COQ8A-proteiinin toimintaa soluissa. Yhteistyössä olivat mukana Itä-Suomen yliopisto, Washingtonin WUSTL-yliopisto, Wisconsinin yliopisto Madisonissa, Pohjois-Carolinan UNC-CH-yliopisto ja Promega Corporation. Tulokset julkaistiin Nature Chemical Biology -lehdessä.
Proteiinikinaasit ovat entsyymejä, joilla on keskeinen rooli solunsisäisessä viestinnässä. Ne säätelevät kohdeproteiinejaan fosforylaatiolla eli siirtämällä ATP-molekyylin luovuttaman fosfaattiryhmän proteiinin tyrosiini-, treoniini- tai seriinitähteeseen. Kinaaseihin kohdistuvia lääkkeitä on kehitetty jo 30 vuoden ajan, ja esimerkiksi USA:ssa on hyväksytty jo 90 kinaasin estäjää pääasiassa syöpien ja tulehdussairauksien hoitoon.
Kinaaseista lähes kymmenesosa on kuitenkin niin sanottuja pseudokinaaseja, jotka eivät toimi entsyymeinä eli eivät aikaansaa fosforylaatiota. Sen sijaan niillä on lukuisia muita tehtäviä. Tällaisiin pseudokinaaseihin lukeutuvat UbiB-proteiinit, kuten COQ8B-kinaasi ja COQ8A-pseudokinaasi, joiden mutaatioilla on havaittu yhteys useisiin sairauksiin, esimerkiksi joihinkin pikkuaivoataksian ja nefroottisen syndrooman muotoihin.
UbiB-proteiinien biologisista tehtävistä on vielä niukasti tietoa. Toistaiseksi tiedetään, että hiivasoluissa Coq8 on välttämätön koentsyymi Q:n eli ubikinonin tuotannolle. Saatavilla ei kuitenkaan ole ollut juuri Coq8:n tai muiden UbiB-proteiinien biologisten tehtävien tutkimiseen sopivia kemiallisia menetelmiä. Nyt julkaistussa tutkimuksessa kehitettiin ensimmäinen tehokas ihmisen COQ8-entsyymin estäjä. TTP-UNC-CA157:ksi nimetyn molekyylin osoitettiin estävän COQ8B-kinaasi ja COQ8A:n toimintaa ubikinonin tuotannossa.
Tutkimuksessa seulotuista ja testatuista yhdisteistä lupaavimmiksi COQ8A:n estäjiksi osoittautuivat 4-anilinokvinatsoliinit ja niistä sopivimmaksi jatkokehittelyyn valittiin UNC-CA157-niminen yhdiste. UNC-CA157:n vaikutuksen yksityiskohdat saatiin selville määrittämällä kiderakenne yhdessä COQ8A:n kanssa. Sen perusteella uusi estäjä täydennettiin TPP-osalla, jolla se voitiin kohdentaa solun mitokondrioon. Solukokeilla varmistettiin mitokondrioon kohdennetun estäjän teho ja samalla menetelmän laajempi käytettävyys.
Ubikinonin tuotanto on tärkeää soluhengitykselle ja solun aineenvaihdunnalle. Sen estämisestä voi kuitenkin olla myös hyötyä. Esimerkiksi sukkulamadoilla ja hiirillä elinikää on voitu pidentää rajoittamalla ubikinonin tuotantoa geenimuokkauksen tai ruokavalion keinoin. Syövässä oksikoreduktaasi FSP1 -entsyymin on havaittu hyödyntävän ubikinonia syöpäsolujen kuoleman estämisessä, joten syöpäsoluihin kohdistuvasta COQ8A:n estosta voisi olla hyötyä syövän hoidossa. Jatkotutkimuksissa voidaan selvittää tarkemmin uusien COQ8-estäjien toimintaa soluissa ja niiden käyttömahdollisuuksia eri sairauksien hoidossa.
Lisätietoja:
Yliopistotutkija, PhD Christopher Asquith, Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos, christopher.asquith(a)uef.fi, +358 50 400 3138
https://uefconnect.uef.fi/henkilo/christopher.asquith/
Tutkimusartikkeli:
Murray, N.H.; Asquith, C.R.M.; Fang, Z.; East, M.P.; Ptak, N.; Smith, R.W.; Vasta, J.D.; Zimprich, C.A.; Corona, C.R.; Robers, M.B.; Johnson, G.L.; Bingman, C.A.; Pagliarini, D.J. Small-molecule inhibition of the archetypal UbiB protein COQ8. Nat Chem Biol. 2022, Oct 27. doi: 10.1038/s41589-022-01168-3.
Kuva liitteenä: COQ8A-estäjän, TPP-UNC-CA157:n, kehitystyön vaiheet. Kuva Christopher Asquith.
