Kromatiinin avoimuuden tutkiminen valotti eturauhassyövän muovautuvuutta

Syöpäsolujen muovautuvuudesta johtuva hoitoresistenssi on yksi suurimmista haasteista eturauhassyövän hoidossa. Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksikön tuore tutkimus osoittaa, että SIX2-proteiini voi olla mahdollinen tekijä syöpäsolujen lisääntyneen muovautuvuuden ja hoitoresistenssin taustalla.  Tulokset julkaistiin Nucleic Acids Research -lehdessä.

Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja länsimaissa. Eturauhassyövän kasvuun vaikuttavat androgeenit eli mieshormonit, joten sitä voidaan hoitaa mieshormonien vaikutuksia estävillä hormonaalisilla hoidoilla, erityisesti aggressiivisessa tai levinneessä eturauhassyövässä. Syöpäsolut voivat kuitenkin kehittää vastustuskyvyn näille hoidoille, jolloin syntyy kastraatioresistentti eturauhassyöpä.

Yksi mekanismi lääkeresistenssin taustalla voi olla syöpäsolujen muovautuvuus: ne voivat muuttaa erilaistumisastettaan ja palata kantasolumaiseen tilaan, mikä auttaa niitä välttämään hormonaalisten hoitojen vaikutukset. Tekijät solujen muovautuvuuden ja resistenssin kehittymisen taustalla ovat edelleen osittain epäselvät.

– Avaintekijöiden löytäminen eturauhassyövän hoitoresistenssin ja syöpäsolujen erilaistumisasteen muuttumisen taustalta on tärkeää, jotta niihin voitaisiin kohdentaa lääkehoitoja. Näin voisi löytyä keino parantaa myös näitä tällä hetkellä kuolemaan johtavia syöpätyyppejä, toteaa akatemiatutkija, dosentti Kirsi Ketola.

Androgeenireseptorin toiminnan estäminen avaa uusia geenialueita

Juuri julkaistussa tutkimuksessa Ketolan tutkimusryhmä etsi uusia mahdollisia eturauhassyövän resistenssitekijöitä.  

DNA on soluissa pakkautunut kromatiiniksi. Sen pakkautuminen on löyhempää eli kromatiini avoimempaa alueilla, joilla geenien ilmentyminen on aktiivista.  Ryhmä tutki kromatiinin avoimuutta androgeeniriippuvaisissa eturauhassyöpäsoluissa, joita käsiteltiin eturauhassyövän hoidossa käytetyllä androgeenireseptorin toiminnan estäjällä, entsalutamidilla. Tulosten mukaan entsalutamidille altistumisen jälkeen uusien avoimien alueiden määrä kromatiinissa oli suurempi kuin uusien sulkeutuneiden alueiden määrä. Näitä uusia avoimia alueita tuli erityisesti DNA-alueille, joissa oli SIX2-proteiinin sitoutumispaikka. SIX2-proteiinin lisääntynyt aktiivisuus voikin myötävaikuttaa solujen muovautuvuuden lisääntymiseen lääkehoidon myötä.

Androgeenireseptorin toiminnan estäminen muuttaa siis geenien säätelyä soluissa, mikä mahdollistaa normaalisti hiljennettyjen geenien ilmentymisen ja solun tilan muuttumisen.

SIX2 on alkionkehityksessä tarpeellinen, mutta eturauhasen syövässä se lisää syöpäsolujen muovautuvuutta ja pahanlaatuisuutta

SIX2-proteiini on normaalisti aktiivinen alkionkehityksen aikana, jolloin se pitää solut erilaistumattomina kantasoluina, eli ylläpitää solujen erilaistumiskykyä.

Tutkimuksessa havaittiin, että SIX2-proteiini voi säädellä erilaistumisastetta myös sellaisissa eturauhassyöpäsoluissa, joissa ei ole andogeenireseptoria. SIX2-geenin aktiivisuus lisääntyi syöpäsoluissa entsalutamidialtistuksen jälkeen. SIX2-proteiinin ilmentyminen kohosi erityisen paljon juuri androgeenireseptoria ilmentämättömissä syöpäsoluissa.

– SIX2-geenin hiljentäminen puolestaan vähensi merkittävästi hormonaalisille hoidoille resistenttien syöpäsolujen pahanlaatuisuutta, sanoo väitöskirjatutkija Noora Leppänen.

Androgeenireseptoria ilmentämättömien syöpäsolujen kantasolumaisuus sekä niiden kyky liikkua, levitä ja muodostaa uusia pesäkkeitä väheni merkittävästi SIX2-geenin hiljentämisen seurauksena. Vähentynyt solujen jakautuminen ja syövän leviäminen havaittiin myös seeprakaloilla tehdyissä kokeissa.  SIX2-proteiinin toiminnan estäminen voisi siis olla mahdollinen kohde lääkekehitykseen metastaattisten, hormonihoidoille resistenttien syöpätyyppien hoitamiseksi tai niiden kehittymisen estämiseksi.

Tutkimusta ovat rahoittaneet Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen Säätiö ja Syöpäsäätiö.

Lisätietoja:

Dosentti Kirsi Ketola, Itä-SUomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/kirsi.ketola/  

Tutkimusartikkeli:

Noora Leppänen, Heidi Kaljunen*, Eerika Takala*, Roosa Kaarijärvi, Petri I Mäkinen, Seppo Ylä-Herttuala, Ilkka Paatero, Ville Paakinaho, Kirsi Ketola, SIX2 promotes cell plasticity via Wnt/β-catenin signalling in androgen receptor independent prostate cancer, Nucleic Acids Research, 2024;, gkae206, https://doi.org/10.1093/nar/gkae206