Lääkeaineita tehokkaammin aivoihin tyroksiinijohdannaisen avulla

Lääkeaineen kulkeutumista aivoihin ja erityisesti aivojen tuki- eli gliasoluihin voidaan tuoreen tutkimuksen mukaan tehostaa aihiolääkkeellä, jossa lääkeaineeseen liitetään väliaikaisesti tyroksiini tai tyroksiinin kaltainen molekyyli. Tällaisen aihiolääkkeen kuljettamisessa voidaan hyödyntää aivojen omaa OATP1C1-kuljetinproteiinia. Itä-Suomen yliopiston farmasian laitoksella tehdyn tutkimuksen tulokset julkaistiin juuri Journal of Medicinal Chemistry- lehdessä.

Tutkimuksessa hyödynnettiin ensimmäistä kertaa orgaanisia anioneita kuljettavaa polypeptidiä 1C1 (OATP1C1) tehostamaan lääkeaineiden aivoihin kulkeutumista. Aihiolääkkeitä käytettiin tutkimuksessa tulehduskipulääkkeen kuljetukseen. Aivoissa nämä aihiolääkkeet kulkeutuvat tehokkaasti juuri gliasoluihin, joiden tiedetään aktivoituvan monissa aivojen sairauksissa tuottamaan tulehdusta ylläpitäviä välittäjäaineita. Sen vuoksi tulehduskipulääkkeiden kuljetus juuri oikeisiin solutyyppeihin on erittäin tärkeää, jotta niillä voitaisiin vaikuttaa aivojen kroonisiin tulehdustiloihin. Tutkimusidea on myös maailmanlaajuisesti täysin uusi.

Farmasian laitoksen tutkijat ovat pitkään pyrkineet parantamaan lääkeaineiden kulkeutumista aivoihin hyödyntämällä aivojen L-tyypin aminohappokuljetinproteiinia 1 eli LAT1-proteiinia ja siihen sitoutuvia aihiolääkkeitä, aminohappojohdannaisia. Nyt julkaistussa tutkimuksessa hyödynnetty OATP1C1- kuljetinproteiini pystyy kuitenkin kuljettamaan tyroksiinijohdannaisia monin kerroin tehokkaammin kuin LAT1.

Tutkimuksessa käytettiin tietokoneavusteista molekyylimallinnusta, josta vastasi väitöskirjatutkija Arun Tonduru. Hänen luomiensa proteiinimallien avulla suunniteltiin uudet aihiolääkkeet, joiden valmistuksesta vastasi puolestaan väitöskirjatutkija Seyedhamed Maljei.

Lääkeaineiden kuljetusmekanismit tunnetaan vielä yllättävän huonosti

– Yllättävä havainto tutkimuksessamme oli, että lääkeaineiden molekyylikoon kasvattaminen paransi aivoihin ja gliasoluihin kulkeutumista. Tähän asti on ajateltu, ettei suurempi molekyylikoko olisi ainakaan hyödyksi aivoihin kulkeutumisessa, kertoo tutkimusryhmän johtaja, apulaisprofessori Kristiina Huttunen.

–  Tämä tutkimus osoittaakin, miten huonosti vielä tunnemme lääkeaineiden kuljetusmekanismeja elimistössämme. Se on yksi merkittävä syy, miksi valitettavan moni uusista lääkeaineista, etenkin ne, joiden olisi tarkoitus vaikuttaa keskushermostossa, ei päädy markkinoille asti. Mitä enemmän ymmärrämme näistä kuljetusmekanismeista, sitä paremmin voimme ottaa niiden vaikutukset huomioon, kun pyrimme vaikuttamaan lääkeaineiden jakautumiseen elimistössä. Tämä olisi tärkeää huomioida jo hyvin varhaisessa vaiheessa uusien lääkeaineiden kehitystyötä.

Tutkimus on osa Suomen Akatemian rahoittamaa hanketta ja se toteutettiin osana kahta väitöskirjatyötä. – Arunille tämä oli viimeinen väitöskirjaan kuuluva julkaisu, kun taas Seyedhamedille ensimmäinen. On ollut mahtavaa nähdä miten kaksi aivan eri aloilla työskentelevää tutkijaa ovat hitsautuneet yhteen ja kasvaneet tutkijoina tämän projektin aikana, toteaa Huttunen.

– Toki koko tutkimustyö on monen eri asiantuntijan osaamisen ja yhteisen ponnistuksen tulos.

Lisätietoja:

Apulaisprofessori Kristiina Huttunen, Itä-Suomen yliopisto, Farmasian laitos, Kuopio, p. +358-40-3553684, kristiina.huttunen(a)uef.fi

Tutkimusartikkeli:

Arun Kumar Tonduru*, Seyed Hamed Maljaei, Santosh Kumar Adla, Landry Anamea, Janne Tampio, Adéla Králová, Aaro J. Jalkanen, Catarina Espada, Inês Falcato Santos, Ahmed B. Montaser, Jarkko Rautio, Thales Kronenberger, Antti Poso, and Kristiina M. Huttunen. Targeting Glial Cells by Organic Anion-Transporting Polypeptide 1C1 (OATP1C1)-Utilizing l-Thyroxine-Derived Prodrugs. J. Med. Chem. 2023, XXXX, XXX, XXX-XXX, julkaistu 6.11.2023. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01026