LAT1-estäjä voi tuoda lisätehoa useiden syöpien yhdistelmähoitoon

Itä-Suomen yliopistossa on kehitetty syövän hoitoon lupaava lääkeaine, joka estää luonnollisten aminohappojen kulkeutumista syöpäsoluihin. Näin voidaan tuhota syöpäsoluja, sillä aminohappojen saanti on välttämätöntä niiden kasvulle ja jakaantumiselle. Tutkimustulokset julkaistiin Apoptosis-lehdessä.

Aminohappojen kulkeutumista syöpäsoluihin ja sen estämistä mahdollisena syövän hoitomuotona tutkitaan monissa tutkimusryhmissä. Dosentti Kristiina Huttusen ryhmä Itä-Suomen yliopiston farmasian laitoksella on tutkinut erityisesti LAT1-kuljetinproteiinia. LAT1 eli L-tyypin aminohappo-kuljetinproteiini 1 on suuria aminohappoja kuljettava kalvoproteiini, jonka on todettu yli-ilmentyvän monissa eri syöpäsoluissa. Siten sen toiminnan estämisestä voisi olla hyötyä useiden erilaisten syöpien hoidossa. LAT1:n ilmentymisellä on myös havaittu rinta- ja eturauhassyövissä yhteys heikompaan eloonjäämisennusteeseen. Tällä hetkellä yksi Japanissa kehitetty LAT1-estäjä, JPH203, on edennyt jo potilaskokeisiin.

Huttusen tutkimusryhmä farmasian laitoksella on kehittänyt myös uudenlaisen LAT1-estäjän, joka esiteltiin vuonna 2016 Journal of Medicinal Chemistry -lehdessä. Nyt julkaistuissa jatkotutkimuksissa kyseinen LAT1-estäjä osoittautui in vitro -kokeiden perusteella verenkierrossa turvalliseksi. Sen sijaan syöpäsoluissa se aktivoi ohjelmoitua solukuolemaa, apoptoosia. Paras teho saatiin aikaan yhdistämällä LAT1-estäjä toiseen lääkeaineeseen, bestatiiniin.

– Mielestämme LAT1-estäjä ei yksinään ole tehokas hoitomuoto mihinkään syöpään, koska syöpäsolut kehittävät aina jonkun toisen keinon hankkia aminohappoja tai päästä niitä tappavista lääkeaineista eroon. Juuri nämä erilaiset suojamekanismit tekevät monista syövistä vastustuskykyisiä lääkkeille. Sen vuoksi uskomme, että paras teho monissakin syövissä saavutetaan useamman lääkeaineen yhdistelmällä, Huttunen kertoo.

Aminohappoja voi kulkeutua soluun myös isompina peptideinä, jotka entsyymit sitten pilkkovat aminohapoiksi. Bestatiini puolestaan estää näitä entsyymejä ja siten toista mahdollista aminohappojen saantireittiä.

Tässä tutkimuksessa osoitettiin myös ensimmäistä kertaa, että väliaikainen LAT1-esto ei vaikuta aivojen aminohappokoostumukseen. LAT1-kuljetinproteiinia esiintyy paljon aivoissa, veri-aivoesteellä sekä hermosoluissa ja niitä tukevissa gliasoluissa, joita Huttusen ryhmässä on myös tutkittu paljon. Näin ollen on hyvin todennäköistä, että LAT1-estäjän vaikutus kohdistuisi pääasiassa nopeasti jakautuviin syöpäsoluihin ja ikäviltä keskushermoston sivuvaikutuksilta voitaisiin välttyä. 

Tutkimus tehtiin yhteistyössä puolalaisen tutkijan Magdalena Markowicz-Piaseckan kanssa. Hän on ollut postdoc-tutkijana Huttusen tutkimusryhmässä ja jatkanut Lodzin lääketieteellisessä yliopistossa kyseiseen LAT1-estäjään liittyvää tutkimusta, mikä johti nyt julkaistuihin tuloksiin.

Tutkimusjohtaja Huttusen mukaan Itä-Suomen yliopistossa kehitetty LAT1-estäjä on innovaatio, jossa on potentiaalia myös jatkokehitykseen.

– Oma LAT1-estäjämme muistuttaa potilaskokeisiin edennyttä estäjää, JPH203:ta, mutta on rakenteeltaan pysyvämpi eikä se johda elimistössä JPH203:lla havaitun kaltaisiin aineenvaihduntareaktioihin, jotka voivat heikentää estäjän tehoa syöpäsolussa. Sen lisäksi se sitoutuu valikoivammin LAT1:een eikä juurikaan muihin kuljetinproteiineihin, toisin kuin JPH203. Sen vuoksi uskon, että yhdisteemme tai siitä mahdollisesti jatkossa kehitettävät rakenteelliset johdokset voivat kohdentua paremmin syöpäsoluihin ja olla siten turvallisempia potilaskäytössä.

Lisätietoja:

Kristiina Huttunen, dosentti, Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos, Kuopio, p. +358-40-3553684, kristiina.huttunen (a) uef.fi

Tutkimusartikkeli:

Markowicz-Piasecka, M.; Huttunen, J.; Montaser, A.; Huttunen, K. M. L-Type Amino Acid Hemocompatible LAT1-inhibitor Can Induce Apoptosis in Cancer Cells Without Affecting Brain Amino Acid Homeostasis. Apoptosis, 2020. Julkaistu verkossa 13.5.2020. https://doi.org/10.1007/s10495-020-01603-7