Neuroendokriinisen eturauhassyövän voisi ehkä palauttaa tilaan, jossa hoito tehoaa

Lääkkeille vastustuskykyinen, neuroendokriininen eturauhassyöpä voitaisiin ehkä palauttaa tilaan, jossa hoito tehoaa, estämällä tietyn proteiinin toiminta syöpäsoluissa. Kyseessä on tässä syöpätyypissä ilmenevä DPYSL5-proteiini, joka löytyi Itä-Suomen yliopiston tutkimuksessa.

Eturauhasen syöpä on miesten yleisin syöpä ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy länsimaissa. Eturauhassyövän kasvu riippuu usein mieshormoneista, joiden vaikutusta pyritään vähentämään lääkehoidolla erityisesti etäpesäkkeisessä eturauhassyövässä. Syöpäsolut voivat kuitenkin kehittyä vastustuskykyisiksi lääkkeille, jolloin kyseessä on kastraatioresistentti eturauhassyöpä. Kastraatioresistentin eturauhasyövän hoitovaihtoehdoksi kehitetyt toisen polven antiandrogeenit ovat lääkkeitä, jotka estävät mieshormoni- eli androgeenireseptorin toimintaa. Valitettavasti viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että noin joka neljännellä kastraatioresistentti eturauhassyöpä kehittyy hoitojen aikana edelleen niin sanotuksi neuroendokriiniseksi syöväksi, joka on aggressiivinen ja johtaa kuolemaan noin vuoden sisällä diagnoosista. Neuroendokriinisissa eturauhassyöpäsoluissa ei ole androgeenireseptoreja eikä tälle potilasryhmälle ei ole olemassa hoitoa.

Aivojen muovautuvuuteen vaikuttava proteiini edistää neuroendokriinisen eturauhassyövän kehittymistä

Akatemiatutkija, molekyylilääketieteen dosentti Kirsi Ketolan tutkimusryhmä Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksikössä tutkii syöpäsolujen erilaistumista, muovautuvuutta ja kehittymistä lääkeaineille resistenteiksi muodoiksi. Juuri julkaistussa Ketolan johtamassa tutkimuksessa väitöskirjatutkija Roosa Kaarijärvi ja tutkijatohtori Heidi Kaljunen löysivät mahdollisen uuden kohteen neuroendokriiniseen eturauhassyöpään kehitettäville lääkkeille. Kyseessä on DPYSL5-proteiini, joka ilmenee erityisesti tässä syöpätyypissä ja voisi siten soveltua lääkehoidon kohteeksi.

Yhteistyökumppanina oli kanadalainen Brittiläisen Kolumbian yliopisto, jonka laajaa neuroendokriinisen eturauhassyövän potilasnäytekokoelmaa Ketolan ryhmä hyödynsi varmistaakseen DPYSL5-proteiinin ilmentymisen potilaiden soluissa.

Normaalisti DPYSL5-proteiini säätelee aivojen hermosolujen kehitystä eikä sitä ilmennetä muissa osissa kehoa. Nyt tutkijat havaitsivat, että antiandrogeenihoitojen myötä DPYSL5-proteiinia alkaa ilmentyä eturauhassyöpäsoluissa. Tämän seurauksena solut saivat kantasoluille, hermosoluille ja neuroendokriinisille eturauhassyöpäsoluille ominaisia piirteitä.

DPYSL5 edisti solujen muuntumista aktivoimalla PRC2-kompleksin, jonka vaikutuksesta syöpäsolut muuntuivat kantasolumaiseen tilaan. DPYSL5:n vaikutuksesta syöpäsolut myös muodostivat hermosolujen tapaan ulokkeita, jotka auttoivat niitä tunkeutumaan ympäröivään kudokseen. Sen sijaan DPYSL5:n vähentäminen aiheutti PRC2-kompleksin inaktivaation, esti ulokkeiden muodostuksen sekä toi solut takaisin tilaan, jossa antiandrogeenihoito jälleen tehosi niihin ja esti solujen jakaantumista.  

Tutkimustuloksia voidaan hyödyntää uusien syöpälääkkeiden kehityksessä. – Jatkossa tavoitteenamme on seuloa lääkeaineita, jotka voisivat estää DPYSL5:n toiminnan, Ketola kertoo.

Lääkeaineiden seulonnassa hyödynnetään Ketolan johtaman Solu- ja kudoskuvantamisen yksikön uusia kuvantamismenetelmiä. Yksikkö on osa Biokeskus Kuopion ja Biokeskus Suomen palveluja.

Tutkimus julkaistiin Nature Communications Biology -lehdessä ja sitä rahoittivat Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen säätiö, Suomen Kulttuurirahasto ja Suomen Kulttuurirahaston Pohjois-Savon rahasto sekä Syöpäsäätiö.

Lisätietoja: Kirsi Ketola, kirsi.ketola(a)uef.fi, +358503299984, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/kirsi.ketola/

Tutkimusartikkeli:

Kaarijärvi, R., Kaljunen, H., Nappi, L. et al. DPYSL5 is highly expressed in treatment-induced neuroendocrine prostate cancer and promotes lineage plasticity via EZH2/PRC2. Commun Biol 7, 108 (2024). https://doi.org/10.1038/s42003-023-05741-x