Sepelvaltimotaudin geneettisten riskitekijöiden vaikutukset alkavat avautua solutyypin tarkkuudella

Juuri julkaistu tutkimus valottaa sepelvaltimotaudin geneettisten riskitekijöiden merkitystä ja taudin kehittymiseen osallistuvien solujen moninaisuutta yksisoluteknologian avulla. Sepelvaltimotaudin vaurioittamasta verisuonen seinämästä otetuista näytteistä kartoitettiin geenien säätelyyn vaikuttava kromatiinirakenne yli 7000 solusta. Tulokset julkaistiin arvostetussa Circulation Research -lehdessä.

Genominlaajuisissa assosiaatioanalyyseissa ihmisen perimästä on löydetty yli 200 sepelvaltimotautiin liittyvää geenipaikkaa. Niistä yli 90 prosenttia sijaitsee proteiinia koodaavien geenien ulkopuolella, niin kutsutuilla geenien säätelyalueilla, joiden merkitys taudin synnyssä on epäselvä.

Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu, että sepelvaltimotaudin syntyyn verisuonen seinämässä osallistuu moninaisia soluja ja niiden alatyyppejä. Nyt julkaistussa tutkimuksessa kartoitettiin ensimmäistä kertaa yksisoluteknologian avulla näiden solujen epigeneettisiä muutoksia, mikä edesauttaa geenien säätelyalueiden toiminnan selvittämistä eri solutyypeissä. Yli 7000 yksittäisestä solusta kartoitettiin ATAC-seq-menetelmällä tuman kromatiinirakenne, joka kuvastaa säätelyalueen aktiivisuutta.

Epigeneettinen analyysi tunnisti onnistuneesti valtimonkovettumataudin vaurioittamasta verisuonen seinämästä useita pääsolutyyppejä, endoteelisoluja, sileitä lihassoluja sekä immuunijärjestelmän monosyytteja, makrofageja, NK- T- ja B-soluja. Tutkimuksessa selvitettiin lisäksi tarkemmin makrofagien sekä sepelvaltimotaudissa sidekudossolua muistuttaviksi fibromyosyyteiksi muuntuvien sileiden lihassolujen epigeneettisiä muutoksia.

Tutkimus osoitti, että sepelvaltimotautiin liittyvät geneettiset riskivariantit ovat rikastuneet erityisesti verisuonen endoteelisolujen ja sileiden lihassolujen säätelyalueille, mikä osoittaa näillä soluilla olevan merkittävä rooli tautialttiuden välittymisessä. Kromatiinirakenteiden kartoituksen ja geenien ilmentymistietojen perusteella voitiin 30 prosentille tunnetuista sepelvaltimotautiin liitetyistä geneettisistä riskialueista päätellä varianttien todennäköiset kohdegeenit. Sen lisäksi koko genomin laajuinen tarkempi toiminnallinen kartoitus sepelvaltimotautiin liitetyistä varianteista auttoi tunnistamaan yli 30:lla sepelvaltimotautiin liittyvällä kromosomialueella todennäköisimmät tautia aiheuttavat yhden emäksen polymorfismit.

Tutkimuksessa esitettiin myös useilla esimerkeillä, miten kromatiinirakenteen ja geenien ilmentymisen perusteella voidaan ennustaa kohdesolut, joiden kautta tautiin liittyvien geneettisten muutosten toiminta välittyy kudoksessa. Tämä tieto on merkittävä edistysaskel, joka auttaa ymmärtämään riskivarianttien todellista toiminnallista merkitystä sepelvaltimotaudin patofysiologiassa. Tulevaisuudessa tätä tietoa pyritään hyödyntämään sepelvaltimotaudin tehokkaamman, turvallisemman ja yksilöllisemmän hoidon kehittämisessä.

Tutkimus tehtiin apulaisprofessori Minna Kaikkonen-Määtän sydän- ja verisuonitautien genomiikan tutkimusryhmässä Itä-Suomen yliopistossa. Yhteistyökumppaneina olivat Tapio Lönnberg Turun yliopistosta, Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta, Mete Civelek Virginian yliopistosta ja Casey Romanoski Arizonan yliopistosta. Tutkimusta rahoittivat Euroopan tutkimusneuvosto EU:n Horisontti 2020-ohjelmasta (apurahanumero 802825), Suomen akatemia, Sigrid Juséliuksen säätiö, Yhdysvaltain sydänsäätiö AHA sekä Yhdysvaltain terveysvirasto NIH.

Lisätietoja:

Akatemiatutkija, apulaisprofessori, Minna Kaikkonen-Määttä, Itä-Suomen yliopisto, A.I. Virtanen -instituutti, minna.kaikkonen (at) uef.fi, p. +35840 355 2413, https://uefconnect.uef.fi/en/person/minna.kaikkonen-maatta/

https://uefconnect.uef.fi/en/group/cardiovascular-genomics-kaikkonen-lab/

https://sites.uef.fi/cardiovasculargenomics/

Tutkimusartikkeli: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34024118/

Tilaa