Uusi ahdistusta ja pelkoa vähentävä ja sosiaalista vuorovaikutusta lisäävä geenimutaatio löydetty

Itä-Suomen ja Oulun yliopistojen tutkijat ovat löytäneet uudenlaisen, ahdistusta ja pelkoa vähentävän ja sosiaalista vuorovaikutusta lisäävän geenimutaation. Hiirten perimästä poistettiin geeniteknologian avulla P4h-tm-geeni, mikä johti yllättävään käyttäytymisilmiasun muutokseen: P4h-tm-poistogeeniset hiiret osoittivat huomattavaa periksiantamattomuutta ja rohkeutta verrattuna samataustaisiin villityypin hiiriin, joilla oli normaalisti toimiva P4h-tm-geeni. Tulokset julkaistiin arvostetussa Neuropharmacology -lehdessä toukokuussa 2019.

Tutkijat testasivat hiirten käyttäytymistä muun muassa uudentyyppisessä paniikkitestissä, jossa hiiri laitettiin ilmatiiviiseen laatikkoon. Aluksi laatikko täytettiin huoneilmalla, sitten sen hiilidioksidipitoisuus nostettiin kymmeneen prosenttiin.  Kohonnut hiilidioksidipitoisuus hengitysilmassa johtaa hiirillä sisäsyntyiseen paniikkireaktioon, jähmettymiseen, joka on verrattavissa paniikkikohtauksista kärsivien potilaiden tukahtumisen tunteeseen. P4h-tm-poistogeenisillä hiirillä hiilidioksidin aiheuttamaa paniikkireaktiota esiintyi merkittävästi vähemmän kuin verrokeilla. Sosiaalista vuorovaikutusta testaavissa testeissä P4h-tm-poistogeeniset hiiret ottivat selvästi enemmän kontaktia lajitoveriinsa kuin verrokit. Lisäksi uusien ahdistus- ja masennuslääkkeiden seulonnassa yleisesti käytetyt käyttäytymistestit osoittivat P4h-tm-poistogeenisillä hiirillä lieventynyttä pelkoa, ahdistusta ja luovuttamista. Tutkimuksessa löydettiin myös yhteys aivoanatomian ja hiirten käyttäytymisilmiasun välillä: P4h-tm-geenin osoitettiin ilmenevän erityisen voimakkaasti mantelitumakkeissa, joiden pääasiallinen merkitys on tunnetilojen, kuten pelon ja ahdistuksen säätelyssä.

P4h-tm-geeni vastaa P4H-TM-proteiinin tuotosta. Kyseinen proteiini kuuluu prolyyli-4-hydroksylaaseihin, joilla on elintärkeä tehtävä solujen mukautumisessa äkilliseen hapen puutteeseen. P4H-TM-proteiini eroaa kuitenkin muista prolyyli-4-hydroksylaaseista sekä rakenteeltaan että poikkeavalta sijainniltaan solulimakalvostolla. Vielä vuosien tutkimusponnistelujen jälkeen P4H-TM-proteiinin fysiologista merkitystä ei tarkalleen tiedetä, mutta sillä uskotaan olevan muitakin solubiologisia vaikutuksia kuin happitasapainon säätely. Tutkijat testasivat myös kolmen muun tunnetun prolyyli-4-hydroksylaasin suhteen toimimattomia geenimuunneltuja hiirimalleja. Näillä hiirilinjoilla ei havaittu poikkeavaa käyttäytymistä yllä kuvatuissa testeissä.

– Löydöksemme on todella mielenkiintoinen, mutta toisaalta P4h-tm-geenin puutteen on havaittu aiheuttavan ihmisillä vaikeaa kehitysvammaisuutta, toteaa professori Heikki Tanila Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutista.

Yhteys kehitysvammaisuuteen havaittiin hiljattain Oulun yliopiston johtamassa kansainvälisessä tutkimuksessa. Nykytietämyksen valossa ei voida kuitenkaan vielä sanoa, ovatko haitalliset vaikutukset sikiönaikaisesta kehityksestä johtuvia vai tulisivatko ne esiin, jos P4H-TM-proteiinin toimintaa estettäisiin vasta aikuisiässä. – Tähän kysymykseen saisi parhaiten vastauksen käyttämällä modernia niin sanottua ehdollista geenimuuntelua, jossa kohdegeeni voidaan kytkeä pois päältä ajoitetusti elinkaaren missä tahansa vaiheessa, toteaa tutkimusartikkelin pääkirjoittaja, farmasian tohtori Henri Leinonen, joka työskentelee tällä hetkellä Kalifornian yliopistossa.

– Ihanteellisessa tutkimusasetelmassa P4h-tm kytkettäisiin pois päältä kohdennetusti aikuisen hiiren mantelitumakkeista, lisää Leinonen.

Vaikka uusi löydös P4h-tm-geenipoiston huomiota herättävästä vaikutuksesta hiiren tunnereaktioihin ei vielä avaa mahdollisuuksia potilaiden hoitoon, se voi ennen pitkää auttaa valottamaan tunnetilojen säätelyn kemiallisia mekanismeja aivoissa ja johtaa uudenlaisten ahdistuneisuus- ja masennuslääkkeiden kehitykseen. Ahdistuneisuushäiriöt ja masennus ovat valtava maailmanlaajuinen ongelma. Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan ahdistuneisuushäiriöistä kärsiviä on lähes 300 miljoonaa ja masennusta sairastavia yli 300 miljoonaa maailmanlaajuisesti.

Lisätietoja:

Professori Heikki Tanila, A. I. Virtanen -instituutti, Itä-Suomen yliopisto, puh. 040-3552084, heikki.tanila@uef.fi

Alkuperäisartikkeli:

Leinonen H, Koivisto H, Lipponen H-R, Matilainen A, Salo AM, Dimova EY, Hämäläinen E, Stavén S, Miettinen P, Myllyharju J, Koivunen P, Tanila H. Null mutation in P4h-tm leads to decreased fear and anxiety and increased social behavior in mice. Neuropharmacology, published online on 25 April 2019. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.04.023