Uusi hanke pyrkii selittämään RNA-Ago2-proteiinikompleksien vastakkaisia vaikutuksia geenien ilmentymiseen
Yliopistotutkija, FaT Piia Bartos Itä-Suomen yliopiston farmasian laitokselta on saanut Emil Aaltosen säätiöltä 200 000 euron projektiapurahan kolmivuotiselle hankkeelle, jonka aiheena on ”Mitkä erot selittävät RNA-Argonautti 2 -kompleksien vastakkaiset vaikutukset geenien ilmentymiseen?” Apurahansaajat julkistettiin 24. marraskuuta.
Geenien ilmentyminen eli proteiinien tuotanto on solujen tärkein toiminto. Pienet ei-koodaavat RNA-molekyylit vaikuttavat geenien ilmentymiseen eli proteiinien tuotantoon sitoutumalla argonautti 2- eli Ago2-proteiiniin. Kun RNA on sitoutunut Ago2-proteiiniin, tätä yhdistelmää kutsutaan RNA-Ago2-kompleksiksi. Pieniin RNA-molekyyleihin lukeutuu sekä geenien ilmentymistä vähentäviä siRNA (small interfering RNA) -molekyylejä että sitä lisääviä saRNA (small activating RNA) -molekyylejä. Ei kuitenkaan tiedetä, miten nämä erityyppiset RNA-Ago2-kompleksit eroavat toisistaan niin, että niiden vaikutus geenien ilmentymiseen on täysin päinvastainen. Kompleksien rakenteissa täytyy olla jokin ero, joka saa aikaan erilaiset vaikutukset, sillä kemiallisesti geenien ilmentymistä lisäävät ja vähentävät RNA-molekyylit ovat samankaltaisia.
Erilaisissa syöpäsairauksissa sekä tietyissä perinnöllisissä sairauksissa proteiinien tuotanto on häiriintynyt. Koska emme ymmärrä, mitkä erot johtavat RNA-Ago2-kompleksien erilaisiin vaikutuksiin proteiinien tuotannossa, emme voi hyödyntää näitä komplekseja lääketieteessä. Jotta voimme kehittää lääkeaineita, jotka vaikuttavat halutulla tavalla näihin geenien ilmentymistä sääteleviin RNA-Ago2-komplekseihin, meidän täytyy ensin ymmärtää niiden toiminta atomitasolla. – Ymmärtämällä geenien ilmentymistä vähentävien ja lisäävien RNA-proteiinikompleksien rakenteelliset erot, pystymme suunnittelemaan ja etsimään lääkeaineita, jotka sitoutuvat vain haluamaamme kompleksiin. Tällaiset lääkeaineet olisivat lääketieteellinen läpimurto ja tarjoaisivat uuden mahdollisuuden hoitaa sairauksia, joissa proteiinien tuotanto on häiriintynyt, Bartos sanoo.
Tähän mennessä on kokeellisesti selvitetty vasta geenien ilmentymistä vähentävien RNA-Ago2-kompleksien kolmiulotteinen rakenne. Säätiön rahoittamassa uudessa tutkimuksessa selvitetään kiderakenne myös geenien ilmentämistä lisäävästä kompleksista. Kiderakenne kertoo, missä proteiinin atomit sijaitsevat ja sen avulla voidaan mallintaa proteiinin kolmiulotteinen rakenne. Kiderakenteet tarjoavat kuitenkin vain vilauksen dynaamisesta RNA-proteiini-kompleksien maailmasta, jossa kaikki atomit ovat jatkuvassa liikkeessä. Ymmärtääksemme näiden kompleksien toimintaa ja liikkeitä, niitä pitää tutkia tietokonesimulaatioilla.
– Kun ymmärrämme RNA-Ago2-kompleksien toimintaa ja rakennetta paremmin, meillä on mahdollisuus etsiä tietokoneavusteisesti yhdisteitä, joilla voisimme vaikuttaa niiden toimintaan. Näiden tietokoneavusteisesti löydettyjen yhdisteiden vaikutus selvitetään sitten tutkimalla niitä soluissa ja puhdistetuilla proteiineilla, ja ne voivat toimia lähtökohtana RNA-Ago2-komplekseihin vaikuttavien lääkkeiden kehittämiselle.
Lisätietoja:
Yliopistotutkija Piia Bartos, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/piia.bartos/
Liite: Mallinnuskuvassa RNA-Ago2-kompleksi. RNA:n atomit näkyvät kuvassa palloina. Kuva Piia Bartos.
