Uusi mikroproteiini auttaa hiivasoluja selviytymään ravinteiden puutteesta

Itä-Suomen yliopiston ja Montrealin yliopiston tutkijat ovat tunnistaneet uuden, Nrs1:ksi nimeämänsä mikroproteiinin, joka tukee solujen jakautumista ja lisääntymistä, kun ravintoaineita on niukasti. Tutkimus valottaa uudella tavalla yksisoluisten pieneliöiden evoluutiota osoittamalla, miten hienovaraiset genomin muutokset auttavat niitä mukauttamaan kasvuaan ja lisääntymistään alati muuttuviin olosuhteisiin. Tulokset julkaistiin PLOS Biology -lehdessä.

Vuosituhannen vaihteessa tuli mahdolliseksi määrittää kokeellisesti kokonaisten genomien DNA-sekvenssi. Saadun tiedon perusteella voitiin seuraavaksi päätellä, millaisia proteiineja genomi tuottaa.

– Aluksi jätettiin kuitenkin huomiotta hyvin lyhyet DNA-pätkät, jotka koodaavat hyvin pieniä proteiineja. Miksi uhrata resursseja niiden tutkimiseen, kun tärkeämpien, suurten proteiinien kanssa on jo niin paljon tekemistä? Tällä strategialla voitiinkin tunnistaa keskeiset, evoluutiossa säilyneet solumekanismit. Solujen sopeutumispotentiaali piilee kuitenkin vähemmän säilyneissä, usein lyhyissä DNA-sekvensseissä, kertoo yliopistotutkija Sylvain Tollis, joka toteutti tutkimuksen Montrealissa ja Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksikössä.

Hyvin pienillä mikroproteiineilla on alettu löytää yhteyksiä myös ihmisten sairauksiin. Esimerkiksi humaniini, joka on vain 24 aminohapon mittainen, osallistuu hermosolukuolemaan ja syöpään liittyvä mikroproteiini CASIMO1 edistää rintasyöpäsolujen jakautumista. Nämä havainnot ovatkin lisänneet tutkijoiden kiinnostusta mikroproteiineihin ja vähemmälle huomiolle jääneisiin genomin osiin.

Nyt julkaistussa tutkimuksessa käytettiin Saccharomyces cerevisiae -soluja eli tavallista leivinhiivaa. Transkriptiotekijöiksi kutsutut molekyylit käynnistävät hiivasolujen jakautumisen niin sanotun Start-aktivaation kautta. Solujen kasvuun ja jakautumiseen vaikuttaa ravinteiden saatavuus. Tutkijat halusivat selvittää, millaisten molekyylireittien kautta tieto ravinteiden saatavuudesta välittyy transkriptiotekijöille. Tätä varten hiivan genomista poistettiin solunjakautumisen tärkeimmät aktivaattorit ja yli-ilmennettiin yksitellen muita, myös monia pieniä hiivan proteiineja.

Näin pystyttiin tunnistamaan ainutlaatuinen mikroproteiini, joka kykenee turvaamaan solujen lisääntymisen, jos solunjakautumisen pääasialliset aktivaattorit eivät toimi. Biokemiallisilla analyyseillä ja uudenlaisilla kuvantamiskokeilla voitiin osoittaa, että solut ilmentävät tätä proteiinia vain silloin, kun niistä puuttuu typpeä ja kun niiden on aika jakautua.  Tutkijat nimesivät uuden proteiinin Nrs1:ksi (Nitrogen-Responsive Start regulator 1).  Nrs1 sitoutuu tärkeimpiin solujen jakautumisen aloitusta sääteleviin transkriptiotekijöihin aktivoiden ne ja tarjoaa siten vaihtoehtoisen, ravinteiden saatavuudesta riippuvan mekanismin solunjakautumisen käynnistämiseksi.

Hiivalajien DNA-sekvenssien vertailu osoitti, että Nrs1 on melko hiljattain kehittynyt mikroproteiini. Uusia mikroproteiineja voikin ilmaantua nopeasti reitittämään uudelleen tärkeitä soluprosesseja. – Itse asiassa tuntuu järkevältä olettaa, että tarkoituksenmukaisen proteiinin kehittyminen vaatii lyhyissä DNA-sekvensseissä vähemmän evoluutiomuutoksia kuin pitkissä. Tämän tutkimuksen perusteella mikroproteiinit voivat toimia evoluutiossa monipuolisina työkaluina, jotka mahdollistavat keskeisten soluprosessien nopeita uudelleen reitityksiä ja auttavat soluja sopeutumaan muuttuvaan ympäristöön, Tollis kiteyttää.

Tutkimusta rahoittivat Kanadan terveystutkimuslaitos, Genome Quebec, Genome Canada sekä Sigrid Juséliuksen säätiö.

Lisätietoja:

Yliopistotutkija Sylvain Tollis, Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, sylvain.tollis (at) uef.fi, +35850 341 9874, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/sylvain.tollis/

Tutkimusartikkeli:

Tollis S, Singh J, Palou R, Thattikota Y, Ghazal G, Coulombe-Huntington J, et al. (2022) The microprotein Nrs1 rewires the G1/S transcriptional machinery during nitrogen limitation in budding yeast. PLoS Biol 20(3): e3001548. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001548

Viitteet:

1: Gong Z, Tasset I, Diaz A, Anguiano J, Tas E, Cui L, et al. Humanin is an endogenous activator of chaperone-mediated autophagy. J Cell Biol. 2018;217(2):635-47.

2: Polycarpou-Schwarz M, Gross M, Mestdagh P, Schott J, Grund SE, Hildenbrand C, et al. The cancer-associated microprotein CASIMO1 controls cell proliferation and interacts with squalene epoxidase modulating lipid droplet formation. Oncogene. 2018;37(34):4750-68.