Uusi tutkimus haastaa käsityksiä ennenaikaisen ikääntymisen mekanismeista
Mitokondriaalisen DNA:n toimintahäiriöt voivat vauhdittaa ikääntymistä eri tavalla kuin on tähän asti luultu, osoittaa Nature Metabolism -lehdessä julkaistu suomalaistutkimus. Tutkijoiden esittämän uuden näkökulman mukaan nämä vaikutukset välittyvät ongelmina solun nukleotiditasojen ja tuman DNA:n ylläpidossa. Tutkimus toteutettiin Itä-Suomen yliopiston ja Helsingin yliopiston yhteistyönä.
Mitokondriot ovat energiaa tuottavia soluelimiä, joilla on oma perimänsä, mitokondriaalinen DNA eli mtDNA. Mitokondriaalisen DNA:n mutaatioiden on uskottu olevan merkittävä tekijä ikääntymisessä. Jo 70-luvulla esitetyn mitokondriaalisen ikääntymisen teorian mukaan soluihin kertyvät mitokondriaalisen DNA:n mutaatiot vaikuttavat mitokondrioiden toimintaan, lisäävät oksidatiivista stressiä ja aiheuttavat solujen ikääntymistä. Tätä teoriaa on testattu niin sanotuilla mutaattorihiirillä, joilla mitokondriaalisen DNA:n korjausmekanismi ei toimi. Näiden hiirten soluihin kertyy mitokondriaalisen DNA:n mutaatioita ja hiiret ikääntyvät normaalia nopeammin, joten hiirten katsottiin todistavan, että mtDNA:n mutaatiot aiheuttavat ikääntymistä. Mutaattorihiirten kudoksissa ei kuitenkaan ole lukuisista tutkimuksista huolimatta havaittu mainittavaa oksidatiivista stressiä.
Nyt julkaistu tutkimus kyseenalaistaa mtDNA:n mutaatioiden vaikutuksen ikääntymiseen ja esittää vaihtoehtoisen selityksen mutaattorihiirten ennenaikaiselle ikääntymiselle, eli ongelmat tuman DNA:n ylläpidossa. Uusi teoria tukee myös ihmisen ennenaikaista ikääntymistä aiheuttavista progeriasyndroomista tehtyjä havaintoja.
Ennenaikaisesti ikääntyvillä mutaattorihiirillä mtDNA:n replikaatiosta eli kahdentumisesta ja sen aikana syntyvien virheiden korjauksesta huolehtiva polymeraasi gamma -entsyymi on viallinen, joten hiirten soluihin kertyy mtDNA:n mutaatioita normaalia nopeampaan tahtiin. Muut hiirimallit, joissa esiintyy lisääntynyttä mtDNA:n mutaatioherkkyyttä, eivät kuitenkaan ikäänny ennenaikaisesti. Ihmisen mitokondriotaudeista edes niissä, joissa esiintyy paljon mtDNA:n mutaatioita, ei myöskään nähdä progerian piirteitä. Sen sijaan mutaattorihiirten oirekuva on hyvin samankaltainen tuman DNA:n ylläpidon ongelmista johtuvien progeriasyndroomien kanssa ja isoimmat ongelmat esiintyvät jakautuvissa soluissa, kuten kudosten ylläpidosta vastaavissa kantasoluissa.
Mitokondriaalisen DNA:n replikaatio voi varastaa nukleotideja tuman DNA:n replikaatiolta
Nyt julkaistu tutkimus osoittaa, että mtDNA:n mutaatioiden lisäksi mutaattorihiirillä on ongelmia myös tuman DNA:n ylläpidossa. Tuman DNA:n replikaatio etenee hitaasti, DNA-katkokset ovat lisääntyneet ja DNA-vauriovasteet ovat aktivoituneet. Mutta kuinka mitokondriaalisen DNA:n puutteellinen huolto voi johtaa ongelmiin tuman DNA:n ylläpidossa? DNA:n rakennuspalikoiden eli nukleotidien, oikea tasapaino on keskeistä DNA:n tehokkaalle replikaatiolle. Lisäksi nukleotiditasot solulimassa ja mitokondriossa ovat riippuvaisia toisistaan. Tutkijat osoittivatkin, että mutaattorihiirillä koko solun nukleotiditasot ovat normaalia alemmat, kun taas mitokondrioissa niiden tasot ovat koholla. Tämä epätasapaino viittaa siihen, että mutaattorihiirten soluissa nukleotidit ohjataan erityisesti mitokondrioiden käyttöön, mitä tukee myös se, että mtDNA:n replikaatio on näissä soluissa nopeutunut moninkertaiseksi.
Tutkijoiden mukaan tulokset kyseenalaistavat aiemman tulkinnan, että mutaattorihiiret todistaisivat mtDNA:n mutaatioiden vauhdittavan ikääntymistä. Tulosten valossa mitokondriaalisen ikääntymisen teoria on vielä todistamatta.
Lisätietoja: Tutkimusjohtaja Riikka Martikainen, riikka.martikainen (a) uef.fi, 050-5999538
Tutkimusartikkeli:
Hämäläinen et al. Defects in mtDNA replication challenge nuclear genome stability through nucleotide depletion and provide a unifying mechanism for mouse progerias. Nature Metabolism 7.10.2019. DOI: 10.1038/s42255-019-0120-1