Uusi tutkimuslaboratorio etsii lääkkeitä verkkokalvon rappeumiin

Itä-Suomen yliopiston farmasian laitoksen uusi silmälääketutkimuslaboratorio, Leinonen Retina Laboratory, etsii lääkkeiden uusiokäytöstä nopeita ratkaisuja verkkokalvon rappeumasairauksien hoitoon. Akatemiatutkija Henri Leinonen tuo johtamaansa laboratorioon huippuosaamista post doc- kaudeltaan USA:sta.

Farmasian laitokselta proviisoriksi valmistunut Leinonen väitteli vuonna 2016 tohtoriksi neurotieteen alalta A.I. Virtanen -instituutista. Viisi seuraavaa vuotta vierähti tutkimustyössä USA:ssa, ensin Case Western Reserve -yliopistossa Cleveland, Ohiossa, ja sitten Kalifornian yliopistossa Irvinessa professori Krzysztof Palczewskin tutkimusryhmässä. Leinosen post doc -työn ohjaana toiminut Palczewski on maailman tunnetuimpia verkkokalvotutkijoita. Hänen ryhmänsä keksi ensimmäisen G-proteiinikytkentäisen reseptorin kiderakenteen, kun sauvasolujen pigmentti rodopsiini saatiin kristallisoitua. Aineisto julkaistiin Science-tiedelehdessä vuonna 2000¹.

Palczewskin tutkimusryhmän lääketutkimusaiheet ovat perustuneet pitkälti G-proteiinikytkentäisten reseptorien toimintaan. Yli kolmasosa kaikista käyttämistämme lääkkeistä vaikuttaa juuri näihin reseptoreihin. – Hiljattain todistimme eläinkoetutkimusten perusteella, että G-proteiinikytkentäiset reseptorit voivat sopia lääkehoitokohteeksi myös verkkokalvorappeumissa, joihin ei tällä hetkellä ole lääkehoitoja, Leinonen kertoo.

Konseptin tekee erityisen käyttökelpoiseksi se, että lääkeaineaihioiksi voidaan valjastaa jo aiemmin käyttöön hyväksyttyjä ja turvallisiksi todettuja lääkeaineita. Tällainen uusiokäyttö voisi tarjota taloudellisen ja tehokkaan vaihtoehdon hoitaa verkkokalvon rappeumasairauksia.

Koska uuden käyttökohteen osoittaminen jo hyväksytylle lääkeaineelle vaatii vähemmän tutkimusta, uusiokäyttöön perustuvat uudet lääkehoidot voivat edetä potilaskäyttöön huomattavasti normaalia lääkekehitysputkea nopeammin.

Päätutkimuskohteena retinitis pigmentosa

Leinosen viime syksynä perustamassa laboratoriossa etsitään tällä hetkellä uusia lääkehoitoja ensisijaisesti retinitis pigmentosaan, joka on perinnöllinen verkkokalvon rappeumasairaus. Lääkehoito retinitis pigmentosaan voisi toimia alustana lääkehoidolle myös verkkokalvon ikärappeuman kuivaan muotoon, johon ei myöskään ole olemassa lääkehoitoa.

Perinnölliset verkkokalvorappeumat ovat geenivirheistä aiheutuvia, näön toimintaa heikentäviä ja jopa sokeuttavia silmäsairauksia. Noin puolet tapauksista on retinitis pigmentosaa, jota esiintyy arviolta yhdellä 3000 tai 4000 henkilöstä. Tässä taudissa rappeutuvat verkkokalvon näköreseptorisolut; ensisijaisesti sauvasolut ja toissijaisesti tappisolut, kun taas verkkokalvon sisemmät hermosolut kuten bipolaari- ja gangliosolut säilyvät yleensä pitkään.

Retinitis pigmentosa ilmenee tyypillisesti ensin hämäräsokeutena ja näkökentän kapenemisena. Edetessään tauti johtaa tarkemman päivä- ja värinäön heikkenemiseen kohti sokeutumista. Tautityypistä riippuen eteneminen voi kestää vuosista useisiin vuosikymmeniin.

Vasta harvoille on tarjolla apua geeniterapiasta ja edistyksellisistä hoitomuodoista

Koska perinnölliset verkkokalvorappeumat ovat usein monogeenisiä eli yhden geenivirheen aiheuttamia, niitä voidaan mahdollisesti hoitaa geeniterapialla. Kaikkien aikojen ensimmäinen Yhdysvaltain lääkeviranomaisen FDA:n hyväksymä geeniterapia kohdistuukin juuri monogeeniseen verkkokalvon rappeumaan. Äärimmäisen harvinaisessa Leberin synnynnäisessä amauroosissa RPE65-proteiinin toimintalama aiheuttaa rajun näön toiminnan häiriön ja voi johtaa sokeuteen jo lapsuus- tai nuoruusiässä.  Vuonna 2017 hyväksytty Luxturna korjaa tautia aiheuttavan monogeenisen mutaation RPE65-geenissä.

– Geeniterapioilla ei kuitenkaan pystytä parantamaan verkkokalvorappeumia laajemmin ainakaan lähitulevaisuudessa, sillä sokeuttavia mutaatioita esiintyy yli 300 eri geenissä. Lisäksi tarkkaa geenivirhettä ei aina saada selville, ja tauti voi joskus aiheutua useamman geenivirheen yhteisvaikutuksesta, Leinonen kertoo.

Verkkokalvorappeumiin on kehitteillä myös edistyksellisiä hoitomuotoja, jotka ovat täysin tai osittain riippumattomia taudin syntymekanismeista. Näitä ovat muun muassa kantasoluterapiat, näköreseptorien siirrännäiset, optogeneettiset ja kemialliset verkkokalvon hermosoluihin liitettävät valosensorit sekä elektronisiin mikrosiruihin perustuva keinonäkö, niin sanotut bioniset silmät.

– Bionisilla laitteilla on saatu palautettua alkeellista näön toimintaa sokeille ihmisille. Täysin normaalin näön palauttaminen tullee olemaan äärimmäisen haastavaa muun muassa siitä syystä, että monia näön perustoimintoihin kuten värinäköön liittyviä mekanismeja ei edelleenkään tunneta kovin hyvin. Myös hylkimisreaktiot ja keinonäön integrointi keskushermostoon aiheuttavat lisähaasteita.

Edistykselliset hoitomuodot ovat ainakin toistaiseksi sovellettavissa ainoastaan pitkälle edenneisiin tautitapauksiin, mikä jättää suurimman osan retiniitikoista eli verkkokalvorappeumia sairastavista ilman hoitomuotoja.

Lääkkeiden uusiokäytöstä toivotaan nopeaa apua verkkokalvorappeumiin

Leinosen laboratorion tutkimus tähtää nopeisiin ratkaisuihin, joilla voitaisiin parantaa retiniitikoiden elämänlaatua ja hidastaa taudin etenemistä. – Tutkimme kliinisesti hyväksyttyjen G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin vaikuttavien lääkkeiden uusiokäyttöä verkkokalvorappeuman hidastamiseen ja estoon.

Tutkimus perustuu Leinosen Yhdysvalloissa tekemiin, vielä julkaisemattomiin havaintoihin, joiden perusteella yhdistelmähoito dopamiini- ja noradrenaliinireseptoreihin vaikuttavilla lääkeaineilla hidasti näön heikkenemistä eläinkokeissa noin 30 prosenttia. Yhdistelmä sisälsi metoprololi-, bromokriptiini- ja tamsulosiinilääkeaineita. Metoprololin nykyinen pääkäyttötarkoitus on rytmihäiriöiden ja kohonneen verenpaineen hoito, bromokriptiiniä käytetään hyperprolaktinemian hoitoon ja tamsulosiinia eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitoon.

– Nämä nykyiset pääkäyttöaiheet ovat sinänsä epäolennaisia verkkokalvorappeumahoidon suhteen. Omassa tutkimuksessamme kyseisiä lääkeaineita käytettiin niiden solunsisäistä toisiolähettivälitystä lamaavien vaikutusten vuoksi.

Tutkimuksen seuraava askel on syventää ymmärrystä lääkeyhdistelmän verkkokalvorappeumalta suojaavista vaikutusmekanismeista sekä kehittää hoitoa kohti paikallista silmäannostelua ja potilaskäyttöä. – Mekanistinen tutkimus on tärkeää, sillä vaikka mainitun yhdistelmähoidon vaikutustavasta on olettamuksia, sitä ei ole vielä kyetty todistamaan. Mekanistinen ymmärrys auttaisi kehittämään entistäkin paremmin kohdennetun reseptorivaikutuksen. Tämä parantaisi tehoa ja vähentäisi mahdollisia haittavaikutuksia.

– Kun hoidon vaikutusmekanismit ymmärretään paremmin, voidaan lisäksi ehkä löytää yksi tehokas lääkeaine aiemmin tutkitun kolmen lääkkeen yhdistelmän sijaan. Silmälääkehoidot annosteltaisiin mieluiten paikallisesti haittavaikutusten minimoimiseksi muualla elimistössä. Tähän tarkoitukseen yksi aktiivinen lääkeaine sopisi monin verroin paremmin kuin lääkeyhdistelmä.

Laboratorion toisena tutkimusaiheena on verkkokalvorappeumiin liittyvä hermostomuovautuvuus. Verkkokalvon hermoverkoston tiedetään muovautuvan voimakkaasti heti taudin alkaessa. Ilmiön uskottiin pitkään heikentävän näön toimintaa edelleen, mutta Leinosen ja yhteistyökumppanien uusin tutkimusaineisto viittaa päinvastaiseen². – Kyse voikin olla vakauttavasta hermostomuovautuvuudesta, joka herkistää hermosoluja ja kompensoi verkkokalvon toimintaa näköreseptorien rappeutuessa.

Verkkokalvon hermostomuovautuvuutta sääteleviä lääkehoitoja on tähän mennessä tutkittu hyvin vähän. Ilmiön toistaiseksi tuntemattomien mekanismien selvittäminen edesauttaisi näön palauttamista edistyksellisillä lääkehoidoilla.

Lisätietoja:

Akatemiatutkija Henri Leinonen, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/henri.leinonen/

Lähteet:

1. Krzysztof Palczewski, Takashi Kumasaka, Tetsuya Hori, ym. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-Coupled Receptor. Science 289(5480):739-45, 2000.
2. Henri Leinonen, Nguyen C Pham, Taylor Boyd, Johanes Santoso, Krzysztof Palczewski, Frans Vinberg. eLife, e59422, doi: 10.7554/eLife. 59422.

Kuvia median käyttöön, kuvaaja Raija Törrönen:

Akatemiatutkija Henri Leinonen ja nuorempi tutkija Katri Vainionpää molekyylibiologian laboratoriossa. https://mediabank.uef.fi/A/UEF+Media+Bank/46628?encoding=UTF-8

Nuorempi tutkija, bioinformaatikko Umair Seemab selvittelee yksittäisten verkkokalvon solujen geeni-ilmentymäprofiileja. Yksittäissolu-RNA-sekvensoinnilla voidaan tutkia mm. eri solutyyppien geeni-ilmentymän vastetta lääkehoidolle. https://mediabank.uef.fi/A/UEF+Media+Bank/46622?encoding=UTF-8

Akatemiatutkija Henri Leinonen. https://mediabank.uef.fi/A/UEF+Media+Bank/46620?encoding=UTF-8