Väitös 2.10. Proteomiikasta apua uusien lääkekohteiden löytämiseksi tulehdussairauksiin ja syöpään

Viimeaikainen laite- ja menetelmäkehitys on mahdollistunut proteomiikan eli proteiinien kokonaisuuden tutkimisen laajemman käyttöönoton biolääketieteessä. Uusia herkkiä ja tehokkaita proteomiikan menetelmiä soveltamalla voidaan löytää uusia lääkekohteita tulehdussairauksien, leukemian ja eturauhassyövän hoitoon, osoittaa filosofian maisteri Joanna Lempiäisen väitöstutkimus. Väitöstilaisuus on 2.10.2020 Kuopion kampuksella ja sitä voi seurata myös verkossa.

Väitöstutkimuksessa sovellettiin äskettäin kehitettyjä proteomiikan menetelmiä glukokortikoidi- ja androgeenireseptorien kanssa vuorovaikuttavien proteiinien kartoittamiseksi. Glukokortikoidireseptori GR ja androgeenireseptori AR ovat transkriptiotekijöitä, jotka ohjaavat glukokortikoidien ja androgeenien kohdegeenien ilmentymistä sitoutumalla DNA:han ja vuorovaikuttamalla muiden perimään sitoutuvien proteiinien kanssa. GR on tärkeä lääkeaineiden kohde tulehdussairauksissa ja leukemiassa. AR puolestaan säätelee eturauhassyövän kehittymistä ja etenemistä.

Glukokortikoidi- ja androgeenireseptoreilla on samankaltainen vuorovaikutusprofiili

Tutkimuksessa selvitettiin eri lääkeaineiden, kuten glukokortikoidireseptoria aktivoivan deksametasonin ja androgeenireseptoria salpaavan entsalutamidin, vaikutusta näiden reseptorien proteiinivuorovaikutuksiin. Kun reseptoreihin sitoutui agonisti eli aktivoiva lääkeaine, ne vuorovaikuttivat sekä geenejä aktivoivien että passivoivien proteiinien kanssa. Nämä vuorovaikutukset olivat molemmilla reseptoreilla paljolti samanlaisia. Antagonistin eli salpaavan lääkeaineen sitoneilla reseptoreilla oli puolestaan paljon vähemmän vuorovaikutuksia. Kartoitetut vuorovaikutukset sisältävät tekijöitä, joiden ei ole aiemmin tiedetty säätelevän kummankaan reseptorin toimintaa.

Deksametasoni on synteettinen glukokortikoidi, jota käytetään laajasti tulehdussairauksien, kuten nivelreuman ja astman, sekä verisyöpien hoidossa. Entsalutamidi on antiandrogeeni, jolla hillitään eturauhassyöpäsolujen kasvua.

Glukokortikoidireseptorin proteiinivuorovaikutukset ovat potentiaalisia lääkekohteita leukemiassa

Tutkimuksessa selvitettiin proteomiikan ja genominlaajuisten menetelmien avulla, kuinka proteiinisynteesin jälkeinen SUMO-muokkaus eli SUMO-proteiinin kiinnittyminen glukokortikoidireseptoriin vaikuttaa sen toimintaan. Reseptori, jossa SUMO-muokkaus oli estetty, vuorovaikutti paremmin proteiineihin pakatun perimän, kromatiinin, avoimuutta säätelevien tekijöiden kanssa ja se pystyi avaamaan suljettua kromatiinia paremmin kuin SUMO-muokattu reseptori. Aikaisemman tutkimuksen perusteella useat näistä glukokortikoidireseptorin kanssa vuorovaikuttavista tekijöistä säätelevät akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa syöpäsolujen kasvua ja herkkyyttä deksametasonille. Tulosten perusteella SUMO-muokkaukseen kohdistuvilla lääkehoidoilla voitaisiin mahdollisesti lisätä leukemiasolujen deksametasoniherkkyyttä.

Tutkimuksessa löydettiin uusi eturauhassyöpäsolujen kasvun epigeneettinen säätelijä

Eturauhassyöpä on kaikkein yleisin miesten syöpä länsimaissa. Androgeenireseptori on tärkeä eturauhassyöpälääkkeiden, antiandrogeenien, vaikutuskohde, sillä reseptorin salpaamisella voidaan hillitä eturauhassyövän kasvua ja etenemistä. Syöpä voi kuitenkin kehittyä androgeeneista riippumattomaksi kastraatioresistentiksi muodoksi, joka jatkaa kasvuaan lääkehoidoista huolimatta. Erityisesti tällaisissa tapauksissa tarvitaan uusia kohdeproteiineja, joiden toimintaan vaikuttamalla voitaisiin estää syövän kasvua.

Tutkimuksessa löytyi uusi androgeenireseptorin kanssa vuorovaikuttava proteiini, BCOR, jonka toimintaa kastraatioresistenteissä eturauhassyöpäsoluissa tutkittiin genominlaajuisia tekniikoita käyttäen. BCOR:n on alun perin tiedetty säätelevän geenien ilmentymistä verisyövissä, mutta yhteyttä eturauhassyöpään ei ollut aiemmin löydetty. Tutkimuksessa selvisi, että kastraatioresistenteissä eturauhassyöpäsoluissa androgeenireseptori kutsuu BCOR:n kromatiinille säätelemään satojen geenien ilmentymistä. Osaa näistä geeneistä BCOR passivoi ylläpitämällä histonien muokkausta monoubikitinaatiolla, eli se säätelee geenien ilmentymistä epigeneettisesti. Monet näistä geeneistä ovat hyvin tärkeitä eturauhassyöpäsolujen kasvun säätelijöitä. Tutkimuksessa BCOR:n poistaminen vähensikin syöpäsolujen kasvua ja laukaisi niiden ohjelmoidun solukuoleman. Tulosten perusteella BCOR voi soveltua uudeksi lääkeaineiden vaikutuskohteeksi eturauhassyövän hoidossa.

Filosofian maisteri Joanna Lempiäisen väitöskirja Protein Interactions of the Glucocorticoid and Androgen Receptors (Glukokortikoidi- ja androgeenireseptorien proteiinivuorovaikutukset) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii dosentti Biswajyoti Sahu Helsingin yliopistosta ja kustoksena professori Jorma Palvimo Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa     

https://mediabank.uef.fi/A/UEF+Media+Bank/37803?encoding=UTF-8

Väitöskirja verkossa: https://epublications.uef.fi/pub/urn_isbn_978-952-61-3465-9/