Väitös 5.12. Luonnonaineista ja BET-estäjistä uusia työkaluja monissa sairauksissa vaikuttavien sirtuiinien säätelyyn
Proviisori Jonna Tenhunen tutki väitöskirjatyössään sirtuiinien säätelyä. Sirtuiinit ovat mahdollisia lääkeaineiden kehityskohteita niin syövässä kuin myös hermoston ja aineenvaihdunnan sairauksissa. Tutkimuksen tuloksia voidaan hyödyntää jatkossa, kun kehitetään hoitoja näihin sirtuiineihin liittyviin sairauksiin. Väitöstilaisuus on 5.12.2020 Kuopion kampuksella ja sitä voi seurata myös verkossa.
Sirtuiiniproteiinit ovat monipuolisia solun toimintojen säätelijöitä, jotka kontrolloivat esimerkiksi solujen jakaantumista ja aineenvaihduntaa sekä geenien luentaan liittyviä tekijöitä. Ihmisen sirtuiineja on seitsemän ja Tenhusen väitöstyö keskittyi erityisesti SIRT6:n ja sen säätelijöiden tutkimiseen. Kuten muitakin sirtuiineja, myös SIRT6:n toimintaa tulisi joko aktivoida tai estää riippuen kyseessä olevasta sairaudesta. Esimerkiksi syövässä SIRT6, kuten myös sen tutkitumpi sisarproteiini SIRT1, voi joko toimia syöpää vastaan tai edistää sen etenemistä. Tämän vuoksi on tärkeää kehittää sekä sirtuiineja aktivoivia että estäviä yhdisteitä.
Ensimmäiset tunnetut SIRT6:n toimintaa säätelevät yhdisteet olivat luonnosta peräisin olevia rasvahappoja. Tenhusen väitöstutkimus osoitti, että myös muut luonnonaineet voivat säädellä SIRT6:n toimintaa. Esimerkiksi mustikoissa ja karpaloissa esiintyvien väriaineiden, antosyanidiinien, havaittiin aktivoivan SIRT6:a, ja katekiinit, joita on muun muassa vihreässä teessä, olivat SIRT6-estäjiä. Näiden lisäksi osa testatuista aineista, kuten esimerkiksi punasipulista ja puolukasta löytyvä kversetiini, toimi joko estäjänä tai aktivoijana riippuen käytetystä pitoisuudesta. Näiden luonnonaineiden tietyt synteettiset johdannaiset olivat myös SIRT6:n estäjiä ja aktivoijia. Kaikista voimakkaimmilla aktivaattoreilla oli kasvua hidastavia vaikutuksia rintasyöpäsoluissa sekä paksusuolen syövän soluissa.
Voisivatko nämä luonnonaineet päätyä sellaisenaan lääkkeiksi? Valitettavasti eivät, muun muassa monien muiden vaikutuskohteiden sekä säilyvyysongelmien vuoksi. Näiden löydettyjen SIRT6-säätelijöiden avulla voitiin kuitenkin Tenhusen väitöskirjatyössä arvioida tietokoneavusteisin menetelmin, mihin kohtiin SIRT6:n rakenteessa sen estäjät ja aktivoijat mahdollisesti sitoutuvat, jotta ne saavat aikaan vaikutuksensa. Sitoutumispaikkojen ja niiden ominaisuuksien selvittäminen voi auttaa tulevaisuudessa SIRT6-säätelijöiden jatkokehitystä.
Koska sirtuiineja aktivoivien yhdisteiden löytäminen ja kehittäminen on ollut haastavaa, väitöstyössä haluttiin tutkia myös tapoja lisätä sirtuiinien määrää ja sitä kautta sirtuiiniaktiivisuutta soluissa. Yksi keino vaikuttaa sirtuiinien määrään voisivat olla BET-estäjät. Ne ovat viime vuosikymmenen aikana kehitettyjä, solun toimintaa sääteleviä yhdisteitä, joilla on syövän kasvua hillitseviä ominaisuuksia. Sirtuiinit ja BET-estäjät vaikuttavat samoihin syöpään liittyviin prosesseihin, ja ennen Tenhusen väitöstutkimusta oli raportoitu, että BET-estäjällä voitiin säädellä SIRT1:n määrää eri syöpäsoluissa. Tätä ilmiötä tutkittiin väitöstyössä lisää kolmella erilaisella BET-estäjällä rintasyöpäsoluissa. Tutkimuksessa käytettiin sekä hormoniriippuvaisen että hormoneista riippumattoman rintasyövän soluja. Tulokset osoittivat, että BET-estäjien avulla voidaan sekä lisätä että vähentää SIRT1:n määrää soluissa. Vaikutukset riippuivat kuitenkin käytetystä yhdisteestä ja kohteena olevasta syöpäsolutyypistä. Tämä havainto osoittaa, että BET-estäjien vaikutukset olisi aina hyvä arvioida yhdiste- ja solutyyppikohtaisesti.
Kaiken kaikkiaan väitöskirjassa esitetyt tulokset antavat hyödyllistä tietoa sirtuiinien säätelijöiden jatkokehitykseen.
Proviisori Jonna Tenhusen väitöskirja Exploring SIRT6 modulators and an indirect approach to regulate sirtuin activity tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Outi Salo-Ahen Åbo Akademista ja kustoksena dosentti Maija Lahtela-Kakkonen Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.
Väittelijän painolaatuinen kuva:
https://mediabank.uef.fi/A/UEF+Media+Bank/38074?encoding=UTF-8