Väitös 8.10. Kuinka bakteereita kampitetaan: uusia keinoja hankalimpien tulehdusten hoitoon

Proviisori Prasanthi Medarametla tutki väitöskirjatyössään kahta proteiinia, joiden on hiljattain havaittu osallistuvan bakteeri-infektioihin ja joihin voitaisiin kohdistaa uudenlaisia lääkkeitä. Tulokset auttavat löytämään uusia hoitomuotoja antibiooteille vastustuskykyisten bakteerien aiheuttamiin tulehduksiin. Väitöstilaisuus on 8.10. 2020 Kuopion kampuksella ja sitä voi seurata myös verkossa.

Niin Suomessa kuin maailmallakin tunnetaan monia vastustuskykyisiä bakteerikantoja, joihin nykyiset hoidot ja lääkkeet eivät enää tehoa. Maailman terveysjärjestö WHO on jo pitkään pyrkinyt suitsemaan antibioottien leväperäistä käyttöä sekä rummuttanut tarvetta kehittää uudentyyppisiä bakteerilääkeitä. Nyt antibioottiresistenssiä pidetään akuuttina maailmanlaajuisena kriisinä. WHO arvioi vuonna 2019, että antibiooteille resistenttien bakteerien aiheuttamat infektiot vaativat vuosittain 700 000 ihmisen hengen ja ellei kehityksen suuntaa saada käännettyä, vuonna 2050 niihin voi kuolla jo 10 miljoonaa ihmistä.

Uudenlaisia hoitomuotoja ja lääkkeitä tarvitaan siis kipeästi. Tähän haasteeseen on pyritty vastaamaan EU:n Horisontti 2020 -ohjelman rahoittamassa INTEGRATE-hankkeessa. Kyseisessä monikansallisessa hankkeessa on etsitty ja validoitu uusia lääkeainekohteita niin sanottuja Gram-negatiivisia bakteereja vastaan. Medarametlan väitöstutkimus keskittyi näistä kohteista kahteen: LsrK-kinaasiin sekä malaattisyntaasi G:hen. Molemmat liittyvät haitallisiin bakteeritulehduksiin, mutta bakteerien elinvoimaisuus ei riipu suoraan niistä.

–  Ne voivatkin tarjota epäsuoran reitin bakteerien taudinaiheuttamiskyvyn heikentämiseen. Hoito ei tapa bakteereja, vaan auttaa immuunijärjestelmää selviytymään infektiosta, Medarametla kertoo.

LsrK-kinaasi osallistuu bakteerien väliseen ryhmäviestintään. Bakteerien välisellä ryhmäviestinnällä tarkoitetaan mekanismeja, joilla säädellään muun muassa niiden liikkuvuutta, taudinaiheuttamiskykyä ja järjestymistä biofilmeiksi. Näissä tapahtumaketjuissa oleellinen rooli on autoinduktoreilla eli viestinviejämolekyyleillä. LrsK-kinaasi säätelee fosforyloimalla bakteerien käyttämien viestinviejämolekyylien ominaisuuksia, mikä tekee siitä lääkekehityksen näkökulmasta varsin houkuttelevan kohteen. Väitöskirjatyössä ennustettiin laskennallisilla menetelmillä kyseisen kinaasin kolmiulotteinen rakenne. Tämän mallin avulla suunniteltiin ensimmäiset kemialliset yhdisteet, jotka pystyvät estämään LsrK-kinaasin toimintaa. Mallia päästiin myös vertailemaan äskettäin julkaistuun kokeelliseen rakenteeseen, jota se pitkälti vastasi varsinkin toiminnallisesti tärkeiden alueiden osalta.

Toinen väitöskirjassa tutkittu lääkeainekohde oli malaattisyntaasi G (MSG). Kyseinen proteiini mahdollistaa eräänlaisen rinnakkaiskytkennän, eli sitruunahappokierrossa esiintyvän vaihtoehtoisen aineenvaihduntareitin käynnistämisen bakteerisolussa. Tietyt vakavia tulehduksia aiheuttavat bakteerit hyötyvät tästä rinnakkaisesta reitistä ja sen estämisellä on ajateltu olevan merkitystä tulehdusten hoidossa. Tutkimuksessa hyödynnettiin viimeisimpiä laskennallisia menetelmiä tämän proteiinin kokeellisesti mitatun rakenteen syvälliseen analysointiin. Näin saatiin tärkeää lisätietoa sen toiminnallisen keskuksen ominaisuuksista sekä yleisistä vuorovaikutuksista liuottimen kanssa. Tuloksia pystytään jatkossa hyödyntämään tietokoneavusteisessa lääkeainesuunnittelussa.

Tulokset osoittavat osaltaan, että uusien antibioottien suunnittelussa voidaan löytää vaihtoehtoja perinteisten, bakteerien tappamiseen tai niiden kasvun hillitsemiseen tähtäävien, mutta usein umpikujaan ajautuvien lähestymistapojen rinnalle. Laskennallisen lääkeainesuunnittelun työkalut ovat osoittaneet hyödyllisyytensä sekä kokeellisten menetelmien rinnalla että niiden jatkeena.

Master of Science (Pharmacy) Prasanthi Medarametlan väitöskirja Identification and design of new antibacterial agents using computational approaches tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Matthias Rarey Hampurin yliopistosta ja kustoksena professori Antti Poso Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa https://mediabank.uef.fi/A/UEF+Media+Bank/37802?encoding=UTF-8