FDA aprova extensão da utilização de KEYTRUDA® (pembrolizumab) em monoterapia

KEYTRUDA® está agora aprovado no tratamento em primeira linha de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) estadio III, não candidatos a ressecação cirúrgica ou quimio-radioterapia definitiva, ou CPCNP metastático cujos tumores expressam PD-L1 (TPS≥1%), sem mutações tumorais EGFR ou ALK
 
A MSD anunciou que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a extensão da utilização de pembrolizumab em monoterapia para o tratamento em primeira linha de doentes com CPCNP estadio III não candidatos a ressecação cirúrgica ou quimio-radioterapia definitiva, ou doentes com CPCNP metastático cujos tumores expressam PD-L1 (TPS≥1%), sem mutações tumorais EGFR ou ALK. Esta aprovação foi baseada nos resultados do ensaio KEYNOTE-042, um estudo da fase 3, no qual a sobrevivência global (OS) foi avaliada sequencialmente como parte de um plano de análise pré-especificado. No ensaio, a monoterapia com pembrolizumab demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na OS em comparação com a quimioterapia isolada em doentes cujos tumores expressaram PD-L1 com TPS≥50%, com TPS ≥20% e, posteriormente, na população total do ensaio (TPS≥1%).
 
"Esta expansão da indicação em primeira linha torna a monoterapia com pembrolizumab uma opção para mais doentes com CPCNP, incluindo aqueles para os quais a terapêutica combinada pode não ser apropriada", disse Jonathan Cheng, vice-presidente de investigação clínica em oncologia da MSD Research Laboratories.
 
Reações adversas imunomediadas, que podem ser graves ou fatais, podem ocorrer com pembrolizumab, incluindo pneumonite, colite, hepatite, endocrinopatias, nefrite, reações cutâneas graves, rejeição de transplante de órgãos sólidos e complicações no transplante alogénico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Com base na gravidade da reação adversa, pembrolizumab deve ser suspenso ou descontinuado e, se apropriado, administrados corticosteroide. Pembrolizumab pode também causar reações graves ou potencialmente fatais associadas à perfusão intravenosa. Com base no seu mecanismo de ação, pembrolizumab pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Para mais informações, consulte “Informação de segurança” abaixo.
 
"O ensaio KEYNOTE-042 demonstrou um benefício de sobrevivência com pembrolizumab em monoterapia nas diversas histologias, em doentes com CPCNP estadio III ou metastático cujos tumores expressassem PD-L1 em ??pelo menos 1% das células tumorais", disse o Dr. Gilberto Lopes, diretor associado de oncologia global no Sylvester Comprehensive Cancer Center da Universidade de Miami. "Como oncologista, ter opções adicionais disponíveis para os doentes é importante num cenário de tratamento em rápida evolução como o do cancro de pulmão, que continua a ser a principal causa de morte por cancro nos Estados Unidos."
Pembrolizumab é o primeiro anti-PD-1 aprovado no tratamento em primeira linha de doentes com CPCNP metastático em combinação e monoterapia.
 
Sobre o KEYNOTE-042
A aprovação teve por base dados do ensaio KEYNOTE-042, um estudo de fase III, aleatorizado, multicêntrico e aberto (ClinicalTrials.gov, NCT02220894) que avalia pembrolizumab em monoterapia em comparação com o tratamento padrão com quimioterapia contendo platina em doentes com CPCNP localmente avançado ou metastático, PD-L1 positivos (TPS≥1%). Doentes com mutações tumorais EGFR ou ALK; doença autoimune com terapêutica sistémica há, pelo menos, 2 anos; imunossuprimidos; ou que receberam mais de 30 Gy de radiação na região torácica nas 26 semanas antes do início do tratamento, eram inelegíveis.
O estudo envolveu 1.274 doentes aleatorizados de 1:1 para receber pembrolizumab em monoterapia, 200 mg a cada três semanas (n=637), ou um dos seguintes esquemas de quimioterapia à escolha do investigador (n=637):
·         AUC 5 ou 6 mg/ml/min de carboplatina + paclitaxel 200 mg/m2 a cada três semanas (Q3W) durante um máximo de seis ciclos para doentes com CPNPC escamoso; ou
·         AUC 5 ou 6 mg/ml/min de carboplatina + 500 mg/m2 de pemetrexedo Q3W durante um máximo de seis ciclos, seguido de pemetrexedo opcional de 500 mg/m2 para doentes com CPNPC não-escamoso.
 
O tratamento com pembrolizumab continuou até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou um máximo de 24 meses. O principal endpoint de eficácia foi a OS no subgrupo de doentes com TPS≥50%, no subgrupo de doentes com TPS≥20% e na população total com TPS≥1% CPCNP. Outros endpoints de eficácia adicionais foram a sobrevivência livre de progressão (PFS) e a taxa de resposta global (ORR) no subgrupo de doentes com TPS≥50%, no subgrupo de doentes com TPS≥20% e na população total com TPS≥1%, como avaliado por revisão de radiologistas centrais independentes (BICR) de acordo com RECIST v1.1, modificada para seguir um máximo de 10 lesões alvo e um máximo de cinco lesões alvo por órgão.
 
Acerca do cancro do pulmão na Europa
            O cancro do pulmão, com origem normalmente nas células que revestem as vias aéreas, é a principal causa de morte por cancro a nível mundial. Em 2012, registou-se cerca de 354.000 mortes por cancro do pulmão na Europa. Os dois principais tipos de cancro do pulmão são os carcinomas de células não-pequenas e células pequenas. O CPCNP é o tipo mais frequente de cancro do pulmão, representando cerca de 85% de todos os casos.
 
Acerca de KEYTRUDA®, pembrolizumab injetável
Pembrolizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que atua através do aumento da capacidade de resposta imunitária do próprio organismo contra células tumorais.
Pembrolizumab bloqueia a interação entre PD-1 e os seus ligandos, PD-L1 e PD-L2.
Pembrolizumab em monoterapia está indicado para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático) em adultos.
Pembrolizumab em monoterapia está indicado, em adultos, para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático); primeira linha de carcinoma do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) metastático cujos tumores expressam PD-L1 com TPS≥50% (sem mutações tumorais positivas EGFR ou ALK), CPCNP localmente avançado ou metastático com um TPS ≥1% e que receberam pelo menos um esquema de tratamento prévio com quimioterapia (doentes com mutações tumorais positivas EGFR ou ALK devem também ter recebido terapêutica alvo); linfoma de Hodgkin clássico (LHc) refratário ou recidivado, que falharam transplante autólogo de células estaminais (ASCT) e tratamento com brentuximab vedotina (BV), ou que não são elegíveis para transplante e falharam BV; carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, em adultos que receberam tratamento prévio com quimioterapia contendo platina e para o tratamento de carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, em adultos que não são eligíveis para tratamento com quimioterapia contendo cisplatina
 
Informação de Segurança
KEYTRUDA® poderá causar reacções imunitárias tal como pneumonite, incluindo casos fatais.
Ocorreu pneumonite em 94 (3,4%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 1 (0.8%), 2 (1.3%), 3 (0.9%), 4 (0.3%) e 5 (0.1%) mais frequentemente em doentes sujeitos a irradiação torácica prévia (6.9%) comparado com doentes (2.9%) sem história de radioterapia torácica. Monitorizar para sinais e sintomas de pneumonite e avaliar suspeitas de pneumonite com imagens radiográficas. Administrar corticosteróides para pneumonite de grau 2 ou superior. Suspender pembrolizumab para pneumonite de grau 2 ou descontinuar permanentemente o pembrolizumab para grau 3 ou 4 ou pneumonite de grau 2 em recidiva.
Verificou-se colite em 48 (1.7%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0,4%), grau 3 (1,1%) e grau 4 (<0,1%).> Ocorreu hepatite (incluindo hepatite autoimune) em 19 (0.7%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0.4%), 3 (1.1%), e 4 (<0.1%).> Ocorreu hipofisite em 17 (0,6%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0.2%), 3 (0.3%), e 4 (<0.1%).> Ocorreu hipertiroidismo em 96 (3,4%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0,8%) e 3 (0,1%). Ocorreu hipotiroidismo em 237 (8,5%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (6.2%) e grau 3 (0,1%). A incidência de hipotiroidismo foi superior em doentes com cancro da cabeça e pescoço. Podem ocorrer distúrbios da tiróide a qualquer altura durante o tratamento. Monitorizar os doentes para alterações na função tiroideia (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado, com base na avaliação clínica) e para sinais e sintomas clínicos de distúrbios da tiróide. Administrar corticosteróides para hipertiroidismo de Grau 3 ou superior. Suspender pembrolizumab para Grau 3; descontinuar permanentemente pembrolizumab para hipertiroidismo de Grau 4. O hipotiroidismo isolado poderá ser gerido com terapêutica de substituição, sem interrupção do tratamento e sem corticosteroides.
Ocorreu diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose, em 6 (0,2%) de 2799 doentes. Monitorizar para hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Administrar insulina para diabetes tipo 1 e suprimir pembrolizumab e administrar hipoglicemiantes em doentes com hiperglicemia grave.
Ocorreu nefrite em 9 (0,3%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0.1%), 3 (0.1%) e 4 (<0.1%).> Podem ocorrer outras reacções imunitárias adversas clinicamente importantes. Para reacções imunitárias adversas suspeitas, assegurar avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, pembrolizumab deve ser suspenso, ou descontinuado, devendo ser administrados corticosteróides. Perante a melhoria da reação adversa para Grau 1 ou inferior, iniciar redução do corticosteróide e continuar a reduzir ao longo de pelo menos 1 mês. Reiniciar pembrolizumab se a reacção adversa permanecer no Grau 1 ou inferior. Descontinuar permanentemente pembrolizumab para qualquer reação imunitária adversa grave ou de Grau 3 que recorra e para qualquer reação imunitária adversa que coloque o doente em risco de vida.
Ocorreram as seguintes reações imunitárias adversas clinicamente significativas em menos de 1% de 2799 doentes tratados com pembrolizumab: artrite (1.5%), dermatite exfoliativa, penfigoide bolhoso, rash (1.4%), uveíte, miosite, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, vasculite, pancreatite, anemia hemolítica, e convulsões parciais no que resultou um doente com focos inflamatórios no parênquima cerebral.
Ocorreram as seguintes reacções imunitárias adversas clinicamente significativas em menos de 1% dos 550 doentes com cancro do pulmão de células não-pequenas: erupção cutânea, vasculite, anemia hemolítica, doença do soro e miastenia gravis.
Devido ao seu mecanismo de acção, pembrolizumab poderá causar reações adversas relacionadas com a perfusão que resultaram em danos graves ou perigo de vida para os doentes. Quando usado durante a gravidez, ou se a doente ficar grávida durante o tratamento, é necessário avaliar o potencial risco para o feto. As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante 4 meses após a última dose de pembrolizumab. Monitorizar doentes para sinais e sintomas de reacções relacionadas com perfusão, nomeadamente arrepios, pieira, prurido, rubor, erupções cutâneas, hipotensão, hipoxemia e febre. Para reacções de grau 3 ou 4, é aconselhado parar a perfusão e descontinuar o tratamento com pembrolizumab de forma permanente.
 No KEYNOTE-006, a terapêutica com pembrolizumab foi suspensa de forma permanente devido a reacções adversas em 9% dos 555 doentes com melanoma avançado; reacções adversas que levaram à suspensão da terapêutica em mais que um doente foram colite (1,4%), hepatite autoimune (0,7%), reação alérgica (0,4%), polineuropatia (0,4%) e insuficiência cardíaca (0,4%).
Ocorreram reacções adversas que levaram à interrupção temporária de pembrolizumab em 21% dos doentes; a reacção mais comum (≥1%) foi diarreia (2,5%). As reacções adversas mais comuns com pembrolizumab vs ipilimumab foram fadiga (28% vs 28%), diarreia (26% com pembrolizumab), erupção cutânea (24% vs 23%) e náusea (21% com pembrolizumab). As taxas de incidência correspondentes estão listadas para o ipilimumab apenas para as reações adversas que ocorreram com taxa igual ou inferior ao KEYTRUDA®.
No KEYNOTE-002, a terapêutica com pembrolizumab foi descontinuada permanentemente devido a reacções adversas em 12% dos 357 doentes com melanoma avançado; as causas mais comuns (≥1%) foram degeneração física geral (1%), astenia (1%), dispneia (1%), pneumonite (1%) e edema generalizado (1%). Ocorreram reacções adversas que levaram à interrupção temporária da terapêutica em 14% dos doentes, as causas mais comuns (≥1%) sendo dispneia (1%), diarreia (1%) e erupção cutânea maculo-papular (1%).
As reacções adversas mais comuns provocadas por pembrolizumab vs quimioterapia foram fadiga (43% com pembrolizumab), prurido (28% vs 8%), erupção cutânea (24% vs 8%), oclusão intestinal (22% vs 20%), náuseas (22% com pembrolizumab), diarreia (20% vs 20%) e diminuição de apetite (20% com pembrolizumab). As taxas de incidência correspondentes estão listadas para quimioterapia apenas para as reações adversas que ocorreram com taxa igual ou inferior ao KEYTRUDA®.
A terapêutica com pembrolizumab foi descontinuada de forma permanente devido a reações adversas em 14% dos 550 doentes com cancro do pulmão de células não-pequenas. Ocorreram reações graves em 38% dos doentes. As reacções adversas graves mais frequentes reportadas em 2% ou mais doentes foram: derrame pleural, pneumonia, dispneia, embolismo pulmonar e pneumonite. As reacções adversas mais comuns (identificadas em pelo menos 20% dos doentes) foram fadiga (44%), diminuição de apetite (25%), tosse (29%) e dispneia (23%).
Não foram realizados estudos formais de interacção farmaco-cinética com pembrolizumab.
Não se sabe ainda se o pembrolizumab é excretado no leite materno. Devido ao facto de muitos medicamentos o serem, as mães deverão ser aconselhadas a descontinuar a amamentação durante o tratamento com pembrolizumab e durante 4 meses após a dose final da terapêutica.
Não se realizaram ainda estudos de segurança e eficácia de pembrolizumab em doentes pediátricos.
O Nosso Foco na Oncologia
O nosso objetivo é traduzir ciência inovadora em medicamentos oncológicos inovadores de modo a ajudar pessoas com carcinoma em todo o mundo. Para a MSD Oncologia, ajudar pessoas a combater o carcinoma é a nossa paixão e apoiar a acessibilidade aos nossos medicamentos oncológicos é o nosso compromisso. O nosso foco é continuar a pesquisa em imuno-oncologia e procuramos acelerar cada passo do laboratório à clínica, para dar potencialmente, nova esperança às pessoas com carcinoma.
 
Sobre a MSD
Por mais de um século, a MSD tem sido líder mundial em cuidados de saúde e tem trabalhado para melhorar a saúde em todo o mundo. A MSD é uma subsidiária da Merck & Co., Inc., com sede em Kenilworth, N.J., E.U.A. Através dos nossos medicamentos de prescrição, vacinas, terapêuticas biológicas e produtos de saúde animal, trabalhamos com clientes e operamos em mais de 140 países para fornecer soluções de saúde inovadoras. Demonstramos também o nosso empenho e compromisso na melhoria do acesso a cuidados de saúde através de políticas, programas e parcerias. Para mais informação, visite www.msd.pt.
 
Declaração de Visão Futura da MSD
Este comunicado de imprensa da MSD (a “Companhia”) inclui “declarações de visão futura” dentro do âmbito das disposições de “porto seguro” da Lei de Reforma de Litígios de Títulos Privados dos Estados Unidos de 1995. Estas declarações são baseadas nas previsões e expectativas atuais da equipa de gestão da Companhia e estão sujeitas a riscos significativos e incertezas. Relativamente aos produtos em desenvolvimento ou pipeline, não pode haver garantia de que os mesmos recebam as aprovações regulamentares necessárias ou de que sejam comercializados com sucesso. Se os pressupostos inerentes se provarem imprecisos, ou se materializarem riscos ou incertezas, os resultados atuais poderão diferir, materialmente, dos definidos nas declarações de visão futura. Os riscos e incertezas incluem, mas de forma não limitativa, condições gerais da indústria e concorrência; fatores económicos gerais, incluindo taxas de juros e flutuações da taxa de câmbio; o impacto da regulamentação da indústria farmacêutica e legislação de cuidados de saúde nos Estados Unidos e internacionalmente; tendências globais relativas a contenção de custos com cuidados de saúde; avanços tecnológicos, novos produtos e patentes obtidos pela concorrência; desafios inerentes ao desenvolvimento de novos produtos, incluindo a obtenção de aprovações regulamentares; a capacidade da Companhia prever, com precisão, as condições de mercado futuras; dificuldades ou atrasos de produção; instabilidade financeira de economias internacionais e risco soberano; dependência da efetividade das patentes da Companhia e outras protecções para produtos inovadores; e a exposição a litígios, incluindo litígios de patentes, e/ou ações regulamentares. A Companhia não assume qualquer obrigação de atualizar publicamente qualquer declaração de visão futura, seja como resultado de nova informação, seja por eventos futuros, ou qualquer outro fator. Podem ser encontrados fatores adicionais, que podem contribuir para resultados materialmente diferentes daqueles descritos nas declarações de visão futura, no Relatório Anual de 2015 da Companhia, no Formulário 10-K e outra documentação da empresa, na Comissão de Mercado de Valores (Securities and Exchange Commission, SEC), disponíveis no sítio da SEC na Internet (www.sec.gov).

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