Resultados do estudo clínico de fase 3 que avalia ZERBAXA (ceftolozano/tazobactam) versus meropenem para o tratamento de doentes adultos ventilados com pneumonia nosocomial (VNP) a serem apresentados no ECCMID 2019

A Merck (NYSE: MRK), conhecida como MSD fora dos Estados Unidos e Canadá, anunciou no dia 13 de abril a primeira apresentação dos resultados do ASPECT-NP, um estudo clínico de Fase 3, multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, que avaliou a eficácia e segurança de ZERBAXA (ceftolozano/tazobactam) para o tratamento de doentes adultos com pneumonia nosocomial (adquirida no hospital) associada ao ventilador. Os resultados demonstraram não-inferioridade de uma dose experimental de ZERBAXA relativamente a meropenem, o comparador ativo, nos principais endpoints primários e secundários. Com base nestes resultados, a MSD submeteu um pedido suplementar à U.S. Food and Drug Administration (FDA) e à Agência Europeia do Medicamento (EMA) procurando a aprovação regulamentar de ZERBAXA para esta potencial nova indicação. Está previsto apresentar as conclusões detalhadas do estudo clínico de Fase 3 ASPECT-NP no
29o Congresso Europeu de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas (ECCMID) (Poster P1917).

“O estudo ASPECT-NP é único entre os estudos de registo para pneumonia nosocomial, uma vez que todos os doentes estavam entubados e mecanicamente ventilados e quase todos foram tratados em unidades de cuidados intensivos”, afirmou o Dr. Marin Kollef, diretor dos Serviços Médicos Críticos e Cuidados Respiratórios do Barnes-Jewish Hospital e Professor Golman de Medicina na Washington University School of Medicine, St. Louis, MO. “Este é um estadio de doença com uma elevada taxa de mortalidade, e o compromisso da MSD com este ensaio fornece evidências significativas que ajudam a expandir a nossa compreensão na gestão desta população de doentes.”

Nos EUA, ZERBAXA está atualmente indicado para o tratamento de doentes adultos com infeções complicadas das vias urinárias, incluindo pielonefrite, causada por determinados micro-organismos Gram-negativo suscetíveis, e é indicado, em combinação com metronidazol, para o tratamento de doentes adultos com infeções intra-abdominais complicadas causadas por determinados micro-organismos Gram-positivo e Gram-negativo suscetíveis. Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia de ZERBAXA e outros medicamentos antibacterianos, o ZERBAXA deve ser usado apenas para tratar infeções que são comprovadamente ou com forte suspeita de ser causada por bactérias suscetíveis.
 
Desenho do ASPECT-NP

O ASPECT-NP é um estudo clínico prospetivo, aleatorizado, duplamente cego, multicêntrico, de não-inferioridade, de Fase 3, com o objetivo de avaliar a segurança e a eficácia de ZERBAXA em comparação com meropenem em doentes ventilados diagnosticados com pneumonia nosocomial, incluindo aqueles com pneumonia bacteriana nosocomial e pneumonia nosocomial associada ao ventilador. No estudo, foram aleatorizados 726 doentes numa proporção de 1:1 para receber uma dose experimental de 3g (2g de ceftolozano/ 1g de tazobactam) de ZERBAXA ou uma dose de 1g de meropenem, administrada por via intravenosa a cada oito horas durante 8 a 14 dias. Meropenem é um antibiótico de largo espectro injetável usado para tratar infeções graves. Os principais endpoints primários e secundários são a mortalidade por todas as causas ao 28º dia e a resposta clínica no teste-de-cura (TdC) na população com intenção de tratar (ITT).

“Estamos muito gratos aos doentes e profissionais de saúde que tornaram possível este importante estudo clínico”, afirmou a Dra. Joan Butterton, vice-presidente associada, investigadora clínica para as doenças infeciosas, Laboratórios de Investigação da MSD. “Continua a existir uma urgente necessidade de opções terapêuticas adicionais para a população de doentes entubados e ventilados mecanicamente que foi estudada no
ASPECT-NP. A MSD está firmemente empenhada em procurar novas opções terapêuticas para doenças infeciosas graves.”
 
Resultados do ASPECT-NP

O ZERBAXA foi não-inferior a meropenem no endpoint primário de avaliação da mortalidade por todas as causas ao 28º dia na população com intenção de tratar (ITT) (todos os doentes aleatorizados), 24,0 por cento (87/362) e 25,3 por cento (92/364) respetivamente, para uma diferença de proporção ponderada de 1,1 por cento (IC 95% estratificado: -5,13%, 7,39%; margem de não-inferioridade de 10%). Além disso,  ZERBAXA foi não-inferior a meropenem no principal endpoint secundário, cura clínica no teste-de-cura (7-14 dias após o fim da terapêutica) na população ITT, 54,4 por cento (197/362) e 53,3 por cento (194/364) respetivamente, para uma diferença de proporção ponderada de 1,1 por cento (IC 95% estratificado: -6,17%, 8,29%; margem de não-inferioridade de 12,5%).

Foram relatados acontecimentos adversos (AA) emergentes do tratamento em 85,9 por cento (310/362) dos doentes tratados com ZERBAXA versus 83,3 por cento (299/364) dos doentes tratados com meropenem. A incidência de AA relacionados com o tratamento foi de 10,5 por cento (38/362) no braço de ZERBAXA e de 7,5 por cento (27/364) no braço de meropenem. Os AA reportados com maior frequência com ZERBAXA foram testes à função hepática anómalos, colite e diarreia por Clostridium difficile. Foram reportadas taxas comparáveis de AA para ZERBAXA e meropenem em doentes críticos (aqueles com scores de APACHE elevados) e aproximadamente 1 por cento dos doentes tinham AA relacionados com o tratamento que levaram à descontinuação da terapêutica.
           
Num mini ePoster oral relacionado (O0302), uma análise dos resultados de eficácia por agentes patogénicos do estudo ASPECT-NP mostrou que as taxas de resposta clínica e microbiológica para ZERBAXA eram comparáveis a meropenem para bactérias Gram-negativo do trato respiratório, incluindo Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae. Na população microbiologicamente avaliável (ME) em doentes com uma bactéria Gram-negativo as taxas de cura clínica foram 75,2 por cento (85/113) e 66,7 por cento (78/117) e as taxas de resposta microbiológica foram de 69,9 por cento (79/113) e de 62,4 por cento (73/117) para ZERBAXA e meropenem, respetivamente. Os resultados foram consistentes na população com
intenção-de-tratar microbiológica (mITT) com taxas de cura clínica de 73 por cento (189/259) e 67,9 por cento (163/240) para ZERBAXA e meropenem, respetivamente.
 
Sobre o ZERBAXA (ceftolozano/tazobactam)
ZERBAXA é um antibiótico para perfusão intravenosa, composto por sulfato de ceftolozano e tazobactam sódico, um inibidor das betas-lactamases.
ZERBAXA 1,5g (1g de ceftolozano e 0,5g de tazobactam) está aprovado em doentes adultos para o tratamento de infeções complicadas das vias urinárias (cUTI), incluindo pielonefrite, causada pelos seguintes micro-organismos Gram-negativo: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. ZERBAXA utilizado em combinação com metronidazol está indicado em doentes adultos para o tratamento de infeções intra-abdominais complicadas (cIAI) causadas pelos seguintes micro-organismos Gram-positivo e Gram-negativo: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus e Streptococcus salivarius.

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes aos antibióticos e manter a eficácia de ZERBAXA e outros medicamentos antibacterianos, ZERBAXA deve ser utilizado apenas para tratar infeções que são comprovadamente ou com forte suspeita de serem causadas por bactérias suscetíveis. Quando as culturas e informações de suscetibilidade estão disponíveis, as mesmas devem ser consideradas na seleção ou modificação da antibioterapia. Na ausência de tais dados, a epidemiologia local e os padrões de suscetibilidade devem contribuir para a seleção da terapêutica empírica.
 
Compromisso da MSD em termos de doenças infecciosas
Durante mais de 100 anos, a MSD tem contribuído para a descoberta e o desenvolvimento de novos medicamentos e vacinas para combater doenças infeciosas. Além de um portfólio combinado de vacinas e medicamentos antibióticos, antivíricos e antifúngicos, a MSD tem vários programas que abrangem a descoberta até ao desenvolvimento de fase avançada. Para saber mais sobre o pipeline de doenças infeciosas da MSD, visite www.msd.pt.
 
Informações Compatíveis com o RCM – ZERBAXA
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8 do RCM completo.
Nome do medicamento – Zerbaxa 1g/0,5 g: pó para concentrado para solução para perfusão. Forma farmacêutica e Composição quantitativa e qualitativa – Cada frasco para injetáveis contém sulfato de ceftolozano equivalente a 1 g de ceftolozano e tazobactam sódico equivalente a 0,5 g de tazobactam. Indicações terapêuticas – Zerbaxa está indicado para o tratamento de infeções bacterianas intra-abdominais complicadas (em associação com metronidazol), pielonefrite aguda e infeções complicadas das vias urinárias em adultos. Ceftolozano exerce atividade bactericida através de ligação às penicillin-binding proteins e tazobactam é um inibidor de beta-lactamases da classe molecular A, exceto carbapenemases do grupo serina, como KPC. Tazobactam não inibe beta-lactamases tipo AmpC, OXA-carbapenemases ou metalo-betalactamases. Posologia e modo de administração – A dose recomendada é de 1g ceftolozano/ 0,5 g tazobactam de 8 em 8 horas por via intravenosa, com tempo de perfusão de 60 minutos. No caso das infeções intra-abdominais complicadas, está indicada a associação com metronidazol quando haja suspeita de infeção por agentes anaeróbios. A duração da terapêutica recomendada é de 7 dias para a pielonefrite aguda e infeção complicada das vias urinárias e 4-14 dias para a infeção intra-abdominal complicada. Contraindicações – Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes; Hipersensibilidade grave (por ex.: reação anafilática, reação cutânea grave) a qualquer outro tipo de agente beta-lactâmico (penicilinas, cefalosporinas ou carbapenemes). Efeitos indesejáveis – Advertências e precauções especiais de utilização – Não é necessário ajuste posológico em doentes idosos (≥65 anos) ou doentes com compromisso hepático. Segurança e eficácia de ceftolozano/tazobactam em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos ainda não estabelecidas. Foi observado declínio da função renal em doentes a receber ceftolozano/tazobactam. A dose de Zerbaxa deve ser ajustada à função renal. Doentes com compromisso renal de base devem ser monitorizados durante o tratamento e deve-se proceder a ajuste da dose de acordo com a função renal. Notificada diarreia associada a Clostridium difficile (CDAD) com utilização de ceftolozano/tazobactam. Os efeitos de ceftolozano e tazobactam sobre a fertilidade no ser humano não foram estudados. Zerbaxa apenas deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício esperado justificar os possíveis riscos para a mulher grávida e para o feto. Reações adversas notificadas mais frequentemente foram trombocitose, hipocaliemia, insónia, ansiedade, tonturas, hipotensão, náuseas, dor abdominal, cefaleia, obstipação, diarreia, erupção cutânea, pirexia, dor ou flebite no local de perfusão, reação no local de perfusão, aumento da alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase. Interações medicamentosas e outras formas de interação – Não se antecipam interações medicamentosas significativas entre ceftolozano/tazobactam e inibidores ou indutores das enzimas do citocromo P450. Tazobactam é um substrato para OAT1 e OAT3. Substâncias que inibem OAT1 e OAT3 (p. ex., probenecida) podem aumentar as concentrações plasmáticas de tazobactam. Titular de AIM: Merck Sharp & Dohme, B.V. Data da revisão do texto: junho de 2018. Medicamento sujeito a receita médica. Medicamento com avaliação prévia aprovada, comercializado em meio hospitalar. Para mais informações contactar o titular de AIM ou seu representante local Merck Sharp & Dohme, Lda.

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