Inibidor de BTK da Sanofi reduziu significativamente a atividade da doença num estudo de fase 2 na EM

O inibidor de BTK da Sanofi que atravessa a barreira hemato-encefálica reduziu significativamente a atividade da doença num estudo de fase 2 na esclerose múltipla com surtos

• O estudo atingiu os seus objetivos primários e secundários, demonstrando uma redução significativa na atividade da doença de 85% ou superior no número de novas lesões T1 captantes de Gd e lesões hiperintensas em T2 novas ou aumentadas
• Não foram identificados novos sinais de segurança 
• O inibidor de BTK da Sanofi será potencialmente a primeira terapêutica modificadora da doença com foco nos danos causados pela esclerose múltipla (EM) no cérebro
• A Sanofi irá iniciar quatro ensaios clínicos de Fase 3 em formas com surtos e progressivas de EM

O inibidor experimental de BTK (enzima tirosina cinase de Bruton) da Sanofi, uma pequena e seletiva  molécula oral, que atravessa a barreira hemato-encefálica, atingiu os objetivos primários e secundários num estudo de Fase 2b, avaliando a eficácia e a segurança em participantes com esclerose múltipla com surtos. O inibidor de BTK (SAR442168) reduziu significativamente a atividade da doença associada à esclerose múltipla (EM), como comprovado através dos resultados de ressonância magnética (RM).
              
O estudo de fase 2 foi concebido para avaliar a relação de dose-resposta após 12 semanas de tratamento com SAR442168, medindo o número de novas lesões cerebrais na RM. O estudo avaliou quatro doses que variam entre 5 mg e 60 mg após 12 semanas e teve um grupo com placebo durante 4 semanas. No objetivo primário que mede o número de novas lesões hiperintensas T1 captantes de Gd, foi aplicado um procedimento de comparação múltipla com modelação aos dados de resposta da dose, revelando que o modelo exponencial forneceu o melhor ajuste (p=0,03). Aplicando uma avaliação estatística “post hoc” em comparação com o placebo, o efeito do tratamento de SAR442168 na dose de 60 mg com uma redução relativa de 85% de novas lesões captantes de gadolínio foi significativo (p=0,0178). Para o objetivo secundário que mede o número de lesões hiperintensas T2 novas ou aumentadas, o modelo linear foi o melhor ajuste (p<0,0001)>  
O inibidor de BTK modula quer células da imunidade adquirida (linfócitos B) quer as células da imunidade inata (como a micróglia do SNC) que se pensa estarem relacionadas com a neuroinflamação e neurodegenerescência no cérebro e na medula espinal, cujo impacto clínico está sob investigação. 
 
“Os resultados deste estudo dão esperança de que o SAR442168 possa tornar-se um tratamento importante para a EM com surtos”, afirmou Daniel Reich, MD, PhD, Investigador Sénior nos Institutos Nacionais de Saúde, Chefe da Secção de Neurorradiologia Translacional no Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e AVC, e investigador principal académico do estudo de Fase 2b. “No contexto de dados e emergentes sobre o papel do sistema imunitário inato do cérebro em lesões latentes da EM, há também uma boa razão para acreditar que o SAR442168 - devido ao seu mecanismo de ação molecular e capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica - pode ter efeitos adicionais que precisamos de estudar de forma mais aprofundada. Na minha opinião, é importante avançar com testes alargados e inovadores deste inibidor de BTK em estudos de fase 3 na EM.”
 
Nos EUA e na Europa, aproximadamente 1.2 milhões e em Portugal cerca de 8.000 de pessoas terão um diagnóstico de EM, uma doença crónica imprevisível que ataca o sistema nervoso central. Apesar dos tratamentos atuais, muitos doentes com EM continuam a apresentar agravamento da incapacidade e um em cada quatro doentes sofre de uma forma progressiva da doença, com tratamentos limitados ou inexistentes.
 
“Acreditamos que o nosso inibidor de BTK que atravessa a barreira hemato-encefálica mostra-se promissor para reduzir tanto a neuroinflamação como a neurodegenerescência, marcadores de progressão da incapacidade em pessoas que vivem com EM,” disse John Reed, MD, PhD, Diretor Global de Investigação e Desenvolvimento da Sanofi. “O efeito nas lesões cerebrais observadas no nosso estudo de fase 2b é encorajador. À medida que avançamos, vamos investigar se o nosso inibidor de BTK que atravessa a barreira hemato-encefálica oferece forte eficácia e segurança excecional para um amplo espectro de doentes com EM com formas de surtos ou progressivas da doença. O nosso programa de fase 3 está a avançar rapidamente para iniciar quatro ensaios clínicos cruciais.” 
 
No ensaio de fase 2b, não foram identificados novos sinais de segurança, com apenas um acontecimento adverso grave (recaída de EM) reportado, num doente tratado com SAR442168, durante 12 semanas. Os acontecimentos adversos (AA) mais frequentes foram cefaleias (3 a 13%), infeção do trato respiratório superior (3 a 6%) e nasofaringite (3 a 9%).
 
O inibidor de BTK SAR442168 está atualmente em desenvolvimento clínico e a sua segurança e eficácia não foram confirmadas por qualquer autoridade regulamentar.
 
Sobre o ensaio de fase 2b
O ensaio de fase 2b foi um ensaio aleatório, em dupla ocultação, controlado por placebo, cruzado, de dose variável de 12 semanas, que avaliou o SAR442168 em doentes com EM com surtos.
 
Num grupo, os doentes (n=64) receberam uma de quatro doses de SAR442168 durante as primeiras 12 semanas e, em seguida, passaram para placebo durante quatro semanas. O outro grupo de doentes (n=66) recebeu placebo durante 4 semanas antes de passar para SAR442168, fornecendo dados que foram utilizados para estimar uma curva de dose-resposta, minimizando simultaneamente a exposição ao placebo.
 
No estudo, o SAR442168 demonstrou uma relação de dose-resposta na redução do número de novas lesões cerebrais hiperintensas T1 captadas por Gd após 12 semanas de tratamento.
 
O modelo pré-especificado que forneceu o melhor ajuste à relação dose-resposta será utilizado para seleção da dose de Fase 3. 123 de 129 participantes que concluíram o ensaio foram incluídos num estudo de seguimento de segurança a longo prazo para avaliar a segurança e tolerância ao SAR442168.
 
Sobre o SAR442168
O inibidor experimental do BTK (enzima tirosina cinase de Bruton) (SAR442168), uma pequena e seletiva molécula oral que atravessa a barreira hemato-encefálica. O SAR442168 demonstrou ligação ao BTK e exposição ao líquido cefalorraquidiano nos estudos de Fase 1. A Sanofi obteve direitos globais para desenvolver e comercializar o SAR442168 ao abrigo de um acordo de licença com a Principia Biopharma, Inc.
 
Para mais informações sobre ensaios clínicos do SAR442168, visite www.clinicaltrials.gov

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