Mekanism bakom cellens minne upptäckt
Cellerna i vår kropp delar sig upp till en gång per dygn och en ny, exakt kopia uppstår. DNA-bindande proteiner, så kallade transkriptionsfaktorer, styr cellens identitet och ser till att dottercellerna får samma funktion som modercellen, så att till exempel nya muskelceller har förmågan att kontrahera och nya bukspottkörtelceller utsöndra insulin. Men varje gång en cell delar sig släpper alla transkriptionsfaktorer från DNA och det specifika bindningsmönstret som ger cellen dess identitet måste återställas på nytt när delningen är avslutad. Hur detta går till har man inte tidigare kunnat förklara, men nu visar forskare vid Karolinska Institutet för första gången hur en proteinring som binder runtom DNA fungerar som cellens minne.
Arvsmassan, DNA, i människans celler ger upphov till en mängd olika proteiner som behövs för att cellen ska fungera. När, var och hur proteiner bildas styrs av bestämda, så kallade regulatoriska, DNA- sekvenser och en grupp proteiner, transkriptionsfaktorer, som binder till DNA. Varje celltyp i kroppen kan definieras med hjälp av sina transkriptionsfaktorer, och en typ av celler kan i vissa fall direkt omvandlas till en annan bara genom att uttrycket av en eller flera transkriptionsfaktorer ändras. Mönstret av transkriptionsfaktorer måste upprätthållas. Vid varje celldelning blir transkriptionsfaktorerna bortskuffade från DNA och måste hitta tillbaka till rätt ställe efter det att cellen delat sig. Trots många år av intensiv forskning har ingen generell mekanism upptäckts som förklarar hur detta går till.
– Problemet är att det finns så mycket DNA att det inte är möjligt för transkriptionsfaktorerna att hitta tillbaka inom en rimlig tid. Men vi har nu hittat en möjlig mekanism för detta cellulära minne som förklarar hur cellen kan komma ihåg i vilken ordning transkriptionsfaktorerna satt innan cellen delade sig och kan hjälpa transkriptionsfaktorerna att hitta tillbaka, säger Jussi Taipale, professor vid Karolinska Institutet och University of Helsinki, och som leder forskarteamet bakom upptäckten.
Resultaten publiceras nu i den vetenskapliga tidskriften Cell. Forskargruppen har kartlagt var hundratals transkriptionsfaktorer binder i cellen. De visar att ett stort proteinkomplex som kallas ”cohesin” ligger som en ring runt de två DNA strängarna som bildats när en cell ska delas, och markerar därmed i princip alla de ställen på DNA där transkriptionsfaktorer har suttit. Cohesin innesluter DNA strängen som en ring runt ett snöre, och de proteinkomplex som replikerar DNA kan passera igenom ringen utan att den blir avknuffad. De två nya DNA stängarna blir då båda fast inne i ringen, vilket betyder att det bara behövs en cohesin för att markera de båda, och därigenom leda transkriptionsfaktorer rätt på båda DNA strängarna samtidigt.
– Ytterligare forskning behövs för att vi ska vara helt säkra, men alla experiment vi ufört hittills styrker hypotesen, säger Martin Enge, forskarassistent på institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet.
Transkriptionsfaktorer spelar en avgörande roll vid uppkomsten av många sjukdomar, som till exempel cancer och ett flertal nedärvda sjukdomar. Upptäckten att i princip alla regulatoriska DNA sekvenser binder till cohesin kan komma att ha en mer konkret tillämpning för patienter med cancer eller nedärvda sjukdomar. Cohesin kan då fungera som en markör för var i genomet man bör leta efter mutationer som ger upphov till dessa sjukdomar.
– I nuläget analyserar vi de DNA- sekvenser som ligger direkt i gener, vilket utgör ungefär tre procent av genomet. De flesta mutationer som har visat sig ge upphov till cancer ligger emellertid utanför generna, men det finns inget rimligt sätt att analysera dessa på – genomet är helt enkelt för stort. Genom att begränsa analyserna till de DNA sekvenser som binder till cohesin, ungefär en procent av genomet, skulle det vara möjligt att undersöka enskilda individers risk att utveckla en viss sjukdom. Det skulle även göra systematisk identifiering av nya sjukdomsorsakande mutationer betydligt enklare att utföra, säger Martin Enge avslutningsvis.
Publikation: Taipale et al., "Transcription factor binding in human cells occurs in dense clusters formed around cohesin anchor sites", Cell, online 15 August 2013, doi: 10.1016/j.cell.2013.07.034.
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(13)00942-2
Studien stöds av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Centrum för biovetenskaper vid Karolinska Institutet och Science for Life Laboratory. Den har även finansiering från europeiska forskningsrådet genom ERC Advanced Grant GROWTHCONTROL och forskarnätverket Systems Biology and Colorectal Cancer (SYSCOL) inom EU:s sjunde ramprogram.
För ytterligare information, kontakta:
Martin Enge, forskare, Karolinska Institutet
Telefon: 08-585 868 95 eller 076-237 07 27
E-post: martin.enge@ki.se
Jussi Taipale, professor, Karolinska Institutet och University of Helsinki
Telefon: 08-585 868 95 eller 072-282 48 47
E-post: jussi.taipale@ki.se
Kontakta presstjänsten och hämta pressbild: http://ki.se/pressrum
Karolinska Institutet är ett av världens ledande medicinska universitet. I Sverige står Karolinska Institutet för drygt 40 procent av den medicinska akademiska forskningen och har det största utbudet av medicinska utbildningar. Sedan 1901 utser Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet mottagare av Nobelpriset i fysiologi eller medicin.
Taggar: