Alnylam rapporterar tolvmånadersdata för givosiran mot akut hepatisk porfyri från fas 3-studien ENVISION

Interimsresultaten efter tolv månader visar att långsiktig behandling med givosiran ger en bestående minskning av den årliga frekvensen av porfyrianfall (AAR).  Under den öppna förlängningsperioden på sex månader, där samtliga patienter fick givosiran, var medianen noll anfall och över 60 procent av patienterna var helt fria från anfall.

Resultaten bekräftar att det finns en långsiktig behandlingsfördel med givosiran hos patienter med akut hepatisk porfyri (AHP), en ovanlig sjukdom som kan vara livshotande.

Resultaten presenterades av studiens prövare Eliane Sardh, M.D och fil. dr, under ett webbseminarium som anordnades av Alnylam. Givosiran, som är godkänt i USA och EU och marknadsförs som GIVLAARI^®, demonstrerade i en interimanalys av den öppna förlängningsperioden bestående effekt och säkerhet under den tolv månader långa behandlingen, med tecken på potentiellt förbättrad effekt över tid.

– AHP är en otroligt belastande sjukdom som karakteriseras av smärta, ofta förekommande funktionsnedsättande anfall och kroniska symptom som i hög grad kan påverka en patients dagliga funktionsförmåga. Under den placebokontrollerade perioden av fas 3-studien ENVISION påvisade givosiran en minskning av AAR samt, baserat på sekundära och explorativa mätningar, en förbättring av patienternas hälsostatus, dagliga funktion och livskvalitet. Dessa resultat, tillsammans med nya data om långsiktig effekt och säkerhet, ger ytterligare bevis på att behandling med givosiran har potentialen att signifikant minska den höga belastning som sjukdomen utgör för patienter och familjer som drabbas av AHP, sa Eliane Sardh, M.D och fil. dr på Porfyricentrum i Sverige, Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Sverige.

I fas 3-studien ENVISION utvärderades effekten och säkerheten för givosiran hos patienter med AHP. Som tidigare har rapporterats och nyligen publicerats i New England Journal of Medicine, uppfyllde givosiran det primära effektmåttet under den sex månader långa dubbelblinda perioden av studien.  Det innebar en genomsnittlig minskning på 74 procent av den årliga frekvensen av porfyrianfall som krävde sjukhusinläggning, akuta vårdbesök eller intravenös administrering av hemin, samt en median för AAR på 1,0. Givosiran uppvisade också en godkänd säkerhets- och tolerabilitetsprofil för AHP.

Efter den dubbelblinda delen av studien då en del av patienterna fick placebo, registrerades alla lämpliga patienter (93 av 94; 99 procent) i en öppen förlängningsperiod för att få givosiran med en dos på antingen 2,5 mg/kg eller 1,25 mg/kg en gång i månaden. En dos på 1,25 mg/kg studerades inledningsvis hos några patienter för att generera data för en lägre dosnivå. Alla patienter som registrerats i den öppna förlängningsperioden håller nu på att övergå till dosnivån på 2,5 mg/kg, på grund av indikationer på en ökad effekt för den högre dosen.

Resultaten efter tolv månader visade att fortsatt behandling med givosiran ledde till en ihållande minskning av AAR i den öppna förlängningsperioden (6–12 månader) med en median för AAR på 0,0. Andelen patienter utan anfall som fick givosiran ökade från 50,0 procent under den dubbelblinda perioden till 61,7 procent under de första sex månaderna av den öppna förlängningsperioden. Man såg också en ihållande sänkning av de neurotoxiska hemintermediärerna aminolevulinsyra (ALA) och porfobilinogen (PBG) hos patienter som fått givosiran under den öppna förlängningsperioden vilket åtföljdes av varaktiga minskningar av användningen av hemin, lägre nivåer av daglig patientrapporterad skattning av smärta och fortsatta förbättringar av patientrapporterad livskvalitet och funktionsförmåga. Patienter som fått placebo under den dubbelblinda delen av studien och sedan fick givosiran under den öppna förlängningsperioden, upplevde en genomsnittlig minskning av porfyrianfall med 76 procent, vilket låg i linje med resultaten från den dubbelblinda perioden. Dessutom hade patienterna som fördes över från placebogruppen minskad användning av hemin och lägre nivåer av daglig patientrapporterad skattning av smärta under den öppna förlängningsperioden, vilket överensstämde med minskningarna som sågs hos patienterna som fick givosiran under den dubbelblinda perioden.

Säkerhetsprofilen för givosiran under den öppna förlängningsperioden överensstämde med den som observerades under den dubbelblinda delen av ENVISION och inga nya säkerhetsproblem uppdagades. Sammantaget under den dubbelblinda delen av studien och den öppna förlängningsperioden – från den 23 juli 2019 (medianexponering 11,2 månader) – var de vanligaste biverkningarna (som rapporterades hos minst tio procent av patienterna) vid behandling med givosiran; reaktioner vid injektionsstället, illamående och trötthet. Allvarliga biverkningar (som rapporterades hos minst två procent av patienterna) inkluderade kronisk leversjukdom hos två patienter under den dubbelblinda perioden (vilka rapporterats tidigare) och urinvägsinfektion hos två patienter under den öppna förlängningsperioden. Under den dubbelblinda perioden och under den öppna förlängningsperioden, rapporterades hepatiska och renala biverkningar hos 16 patienter (17 procent) respektive 10 patienter (11 procent). Allvarlighetsgraden för biverkningarna var milda eller måttliga och det skedde ingen ny utsättning av behandlingen på grund av biverkningar i den öppna förlängningsperioden och inga dödsfall.

För att se den inspelade presentationen och annat material, besök www.alnylam.com/capella.

Om Givosiran
Givosiran är en läkemedelskandidat som ges i form av en subkutant administrerad RNAi-behandling riktad mot aminolevulinsyrasyntas 1 (ALAS1), och som utvecklats för behandling av akut hepatisk porfyri. Månatlig behandling med givosiran kan potentiellt medföra en påtaglig och ihållande sänkning av de inducerade ALAS1-nivåerna i levern, vilket därmed kan normalisera halten av neurotoxiska hemintermediärer, aminolevulinsyra (ALA) och porfobilinogen (PBG). Den minskade ansamlingen av dessa intermediärer innebär att givosiran potentiellt kan förhindra eller minska förekomsten av svåra och livshotande anfall, reglera kroniska symptom och minska sjukdomsbördan för patienten.

Om fas 3-studien ENVISION
ENVISION är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, global, multicenter-fas 3-studie för att utvärdera effekt och säkerhet för givosiran vid behandling av patienter med diagnosen akut hepatisk porfyri (AHP). Det primära effektmåttet var en reduktion av den årliga frekvensen av porfyrianfall i förhållande till placebo. Porfyrianfall definierades i studien som anfall som krävde sjukhusvistelse, akutbesök eller heminadministration i hemmet för patienter med akut intermittent porfyri (AIP, den vanligaste subtypen av AHP) under sex månader. Viktiga sekundära och undersökande effektmått utvärderade minskningar av neurotoxiska hem-intermediärer, aminolevulinsyra (ALA) och porfobilinogen (PBG), användning av hemin, symptom på AHP såsom smärta, illamående och trötthet, såväl som påverkan på livskvaliteten. Studien omfattade 94 patienter med AHP vid 36 kliniska center i 18 länder runt om i världen och är den största interventionsstudie som någonsin genomförts gällande AHP. Patienterna randomiserades 1:1 till givosiran eller placebo där givosiran administrerades subkutant med doseringen 2,5 mg/kg varje månad. I slutet av den dubbelblinda perioden, registrerades sig samtliga berättigade patienter (99 procent) i ENVISIONs öppna förlängningsstudie (Open-Label Extension, OLE) för att få givosiran fortlöpande.

Om akut hepatisk porfyri
Akut hepatisk porfyri (AHP) är en familj av ovanliga, genetiska sjukdomar som kännetecknas av funktionsnedsättande, potentiellt livshotande anfall och för vissa patienter även av kroniska manifestationer som har en negativ inverkan på det dagliga livet och på livskvaliteten. AHP utgörs av fyra subtyper: akut intermittent porfyri (AIP), hereditär koproporfyri (HCP), porfyria variegata (PV) och ALAD-brist porfyri (ALADP). Varje typ av AHP kan härledas från en genetisk defekt som leder till en brist på ett av enzymen i leverns stegvis bildande av hem. AHP påverkar kvinnor i arbetsför och fertil ålder i högre grad, och sjukdomens symptom är mycket varierande. Svår, oförklarlig buksmärta är det vanligaste symptomet och det kan åtföljas av smärta i armar och ben, rygg eller bröst, illamående, kräkningar, förvirring, ångest, kramper, svaghet i armar och ben, förstoppning, diarré eller mörk eller rödaktig urin. Symtomen på AHP är ospecifika och detta kan ofta leda till förväxling med vanligare sjukdomstillstånd som virusorsakad magsjuka, irritabel tarm (IBS), abstinenssymptom och blindtarmsinflammation. Detta leder till att patienter drabbade av AHP kan få vänta upp till 15 år på en korrekt diagnos. Dessutom kan de långsiktiga komplikationerna till AHP inkludera högt blodtryck, kronisk njursjukdom eller leversjukdom, inklusive levercancer. För närvarande finns det inga godkända behandlingar i Europa som kan förhindra de funktionsnedsättande anfallen eller behandla sjukdomens kroniska manifestationer.

Om RNAi
RNAi (RNA interferens) är en naturlig cellulär process som inaktiverar gener och klassas som ett av de mest lovande och snabbt framskridande forskningsområdena inom biologi och läkemedelsutveckling idag. Upptäckten har hyllats som “ett väsentligt vetenskapligt genombrott som inträffar en gång vart tionde år eller så”, och tilldelades Nobelpriset i medicin/fysiologi 2006. Små interfererande RNA (siRNA), utnyttjar den naturliga biologiska RNAi-process som förekommer i våra celler och verkar i ett tidigare led än dagens läkemedel genom att inaktivera budbärar-RNA (mRNA) och på så vis hindra proteinet från att tillverkas.

Om Alnylam
Alnylam (Nasdaq: ALNY) är ledande inom arbetet med att omsätta RNA-interferens (RNAi) till en ny klass innovativa mediciner med potential att förvandla livet för människor med sällsynta genetiska, kardiometaboliska och leversjukdomar samt sjukdomar på det centrala nervsystemet (NCS)/ögonen. Baserat på vetenskap som belönats med Nobelpris, utgör RNAi-behandlingar ett kraftfullt, kliniskt validerat förhållningssätt till behandling av många olika allvarliga och funktionsnedsättande sjukdomar. Alnylam har över 1 200 anställda världen över och har sitt huvudkontor i Cambridge, MA.

Presskontakt
Jan Westerblad, VD
jwesterblad@alnylam.com
+47 48401490