In-house eller kontraktstillverkning? - BioStock-artikel
Efter att det uppdagats att nästan en tredjedel av USAs läkemedelsbrist beror på tillverkningsproblem så anser nu vissa att läkemedelsbolag skulle kunna vinna på att inte vara alltför beroende av sina CMOs utan istället bygga upp tillverkningskapacitet in-house. Det är mindre resurseffektivt, men skapar större möjligheter för företag att äga och kontrollera hela sin process.
För att reda ut huruvida in-house tillverkning är något som läkemedelsbolag bör överväga har BioStock kontaktat Thomas Rupp, nyrekryterad aptamer-expert på Aptahem med långvarig erfarenhet av storskalig GMP-tillverkning.
Utmanar status quo
Idag är gällande praxis för många små biotechbolag att använda sig av en kontraktstillverkare (contract manufacturing organization, CMO) för tillverkning av sin läkemedelssubstans. Under den senaste tiden har dock allt fler problem med att i allt för stor utsträckning förlita sig på en CMO kommit i ljuset, som exemplifierat av Merck & Cos brist på sitt läkemedel Sinemet för Parkinsons sjukdom, beroende på ett problem hos företagets CMO, och en nyligen publicerad artikel som belyser det faktum att upp till 30 procent av USA:s läkemedelsbrist beror på tillverkningsproblem.
Fördelar och nackdelar
Traditionellt har det framförallt varit läkemedelsjättarna som hållit sig med en in-house tillverkning av sina läkemedel, medan mindre bolag vänder sig till och förlitar sig på CMOs. In-house tillverkning har flera fördelar, framförallt att det ökar företagets kontroll över och därmed skydd av tillverkningsprocessen. Kontraktstillverkning beskrivs å andra sidan som mer resurseffektivt då bolaget inte behöver hålla lika mycket specialistkompetens internt och inte behöver lika stora anläggningstillgångar, samt som ett mer flexibelt alternativ.
Just flexibiliteten är dock någonting som kan komma att förändras framöver, då de senaste rapporterna indikerar att kontraktstillverkningskapaciteten är begränsad över hela industrin, oberoende av plats i världen. Med andra ord kan det komma att bli allt svårare för företag att tillverka sina produkter vid den tidpunkt de skulle föredra då köerna hos CMOs fortsätter att växa. Samma rapport konkluderar dock också att ju mer specialiserad kompetens som krävs, desto vanligare är det att aktiviteten läggs ut på en kontraktstillverkare, ett högst troligt mer kostnadseffektivt alternativ än att hålla denna kompetens internt.
Konsultering av en expert
För att få reda på mer om fördelarna med in-house kontra kontraktstillverkning kontaktade BioStock det svenska biotechföretaget Aptahems senaste rekrytering – tillverkningsexperten Thomas Rupp. Thomas har en bakgrund som global applikationsspecialist hos bland annat GE Healthcare och är idag en expert inom områden såsom aptamerer och storskalig GMP-tillverkning.
Sedan mitten av 2013 arbetar han som en oberoende konsult inom området, och har nu efter att framgångsrikt avslutat ett antal projekt anslutit sig till Aptahems team. Timingen tycks vara perfekt, företaget är precis på väg att avsluta sitt regulatoriska prekliniska program och har mer intensivt börjat förbereda sig för klinisk fas I med sin läkemedelskandidat Apta-1 för sepsis.
Thomas Rupp, tillverkningsexpert på Aptahem, kan du först och främst berätta om din bakgrund och hur din erfarenhet ökar Aptahems kompetens inom tillverkning och andra områden?
– Jag har yrkeserfarenhet som kemist och har också en bakgrund i molekylärbiologi (virologi, för att vara exakt). Som ett axplock av erfarenheter kan nämnas att jag år 1985 var ensamt ansvarig för att bygga den första ’Synthesis och Sequencing’ kärnanläggningen i Europa vid det tyska cancerforskningscentret Heidelberg och etablerade syntes, rening och nedströmsbehandling för primers (märkta och omärkta) och långa oligonukleotider för kloningsexperiment. Jag designade och byggde också en av de första PCR-maskinerna vid den tidpunkten. Under denna tid var jag tekniker i Nobelpristagare Prof. Dr. Harald Zur Hausens virologigrupp, där jag också fick min grundläggande molekylära och virologiutbildning.
– Sedan dess har jag varit involverad i utveckling av kemi och terapeutik med nukleinsyror; vid design och uppbyggnad av syntesinstrument; utveckling och optimering av processer för alla typer av oligonukleotider; anläggningsdesign och idrifttagning under GMP; och de regulatoriska CMC-aspekterna av oligonukleotidterapeutik.
»Genom alla dessa oligonukleotidrelaterade globala aktiviteter är jag erkänd som ”go-to” person och ”subject matter expert” i området.« — Thomas Rupp, Aptahem
– Sedan 2002 har jag genomfört ett stort antal workshops om oligonukleotidtillverkning, analys och CMC av oligonukleotider vid globala konferenser, på läkemedelsföretag samt för akademiska forskargrupper. Sedan dess har jag också haft nyckelpositioner vid flera startup bolag samt att jag har långvarig GMP-träning och expertis.
– För närvarande håller jag positioner inom vetenskapliga rådgivningskommittéer för två globala oligokonferenser och i ett bolag som förser industrin med reagens. Sedan slutet av 2015 är jag erkänd som ”Global Pharma Key Opinion Leader” på Korea Health Industry Development Institute (KHIDI).
– Genom alla dessa oligonukleotidrelaterade globala aktiviteter är jag erkänd som ”go-to” person och ”subject matter expert” i området.
Vilka faktorer, som t.ex. resurseffektivitet, kontroll av processen etc. skulle du säga påverkar huruvida ett företag bör välja intern kontra kontraktstillverkning?
– Typiskt sett så har läkemedelssponsorer bara småskaliga icke-GMP FoU-typsynteslaboratorier för oligonukleotidframställning. Inrättandet av en egen GMP-tillverkningsanläggning är kostsamt och tidskrävande och den mest utmanande och dyraste resursen att hitta kommer att vara erfarna experter inom ämnet för att driva verksamheten gällande både tillverkning och kvalitetskontroll.
– För närvarande upplever industrin en drastisk brist på cGMP-tillverkningstider för satser inom intervallet 100–500g. Tolvmånaders väntetid och en ”reservationsavgift” verkar vara normalt idag. Detta är relaterat till det faktum att antalet terapeutiska föreningar av oligonukleotid årligen har ökar med cirka 8-12%, och har gjort det sedan 2010.
– Hittills har endast ett fåtal läkemedelssponsorer beslutat sig för att bygga egna GMP-anläggningar; Alnylam Pharmaceuticals, IONIS Pharmaceuticals och Wave Life Sciences.
I många fall strävar små life science-företag efter att säkerställa partnerskap och samarbete med större företag för utveckling av sina läkemedelskandidater. Tror du att in-house tillverkningskapacitet skulle vara en fördel i sådana diskussioner?
– Nej, jag tror inte att in-house tillverkningskapacitet kommer att vara en bonus i diskussioner om partnerskap och samarbete med Big Pharma. Alla Big Pharma-företag har eller har haft avtal med oligonukleotidterapeutiska bolag och för det mesta använder de sig av den ackumulerade och långvariga kompetensen och erfarenheten hos CMOs.
– In-house synteskapacitet indikerar dock att ett litet företag som utvecklar oligonukleotidterapi förstår tekniken bakom deras terapeutiska tillvägagångssätt. Enligt min åsikt och erfarenhet bidrar detta till att övertyga investerare vid tidiga och senare faser när det kommer till att signera ett avtal.
Inom life science industrin är immateriella rättigheter extremt värdefulla. Är själva processen kring hur företaget tillverkar sin substans något som bör bevakas lika noggrant?
– Den state-of-the-art metod för oligonukleotidframställning som följer fosforamiditmetoden i fast fas utvecklades redan i början av 1980-talet och den större delen av denna process har varit IP-skyddat då det redan betats av utav vissa bolag, ända sedan de första åren (1995) då olikgonukleotider började produceras i stor skala. Den grundläggande kemin har inte förändrats sedan dess! Men nu har de flesta av dessa processrelaterade eller kemi modifieringspatent gått ut och är fritt tillgängliga för alla att använda. Det ska dock nämnas att det aldrig skadar att säkra IP-skydd kring en specifik formulering eller utformning av terapeutisk molekyl.
För att få tillstånd att gå in i kliniska fas I-studier måste företaget ha ett GMP-intyg. Kan du styra oss genom processen att säkra detta certifikat så snabbt, säkert och kostnadseffektivt som möjligt?
– GMP avser god tillverkningspraxis. Om ett tillverkningsföretag inte har någon egen in-house tillverkningskapacitet som tillhandahåller API-leveranser för fas I (eller senare) krävs inget certifikat. Tillverkaren av API måste dock ha ett gällande GMP-certifikat och måste följa GMP-föreskrifterna, bland annat industriella riktlinjer. GMP är en produktkvalitetsstandard med fokus på att få fram rätt kvalitet på produkten till GMPs enda kund – patienten.
– En läkemedelssponsor bör ha en QA-person (Quality Assurance) eller avdelning för att kontrollera tillverkningsverksamheten hos CMO och CRO och, i Europa, så småningom en QP enligt ”Direktiv 2001/83 / EG för medicinska produkter för mänskligt bruk” för att befria APIn från en GMP-kampanj. Denna QA-person kan också vara en extern person, eller kan vara anställd hos CMOn.
– Att inrätta en egen GMP-tillverkningsanläggning kräver, trots den certifierade GMP-anläggningen, en intern QA/Quality Management (QM)-person eller bättre, en QA/QM-avdelning som inkorporerar GMP-riktlinjerna inklusive protokoll (SOP)-skrivning, risk- och kvalitetshantering, material flöde, GMP-träningar etc. Med min expertis kan stödja den processen och jag kan definitivt hjälpa till med kravställningen, medan genomförandet och kontrollen av löpande GMP-kampanjer lämpas bäst som ett heltidsjobb för någon med nära tillgång till alla i bolaget.
Med den föregående frågan i åtanke, tror du att ett GMP-certifikat skulle vara utmanande för ett litet bioteknikföretag att få för sin egen tillverkning?
– Ja, det skulle det troligen vara. Som jag upplever det så följer bara tillverkningsbolag antingen GMP (för terapeutiska produkter för mänskligt bruk) eller ISO (för diagnostiska produkter) som kvalitetsstandarder. En typisk läkemedelssponsor utan tillverkningskapacitet eller med tillverkningskapacitet för FoU och preklinik implementerar också ett kvalitetssystem, men detta system kräver ingen certifiering.
– Om en certifiering önskas, skulle en bra start vara en kvalitetscertifiering av alla operativa processer enligt ISO 9001 eller 13485. Dessa är kvalitetscertifieringar som är enklare att erhålla och som lägger grunden för framtida GMP-certifiering.
»Enligt min mening kan aptamerer utformas för att rikta sig mot sjukdomar som inte konventionella droger eller andra nukleinsyrabaserade läkemedel kan rikta sig mot« — Thomas Rupp
Om vi återvänder till ditt nya samarbete med Aptahem, vad är din åsikt om aptamers från en tillverkningssynpunkt? Är de kostnadseffektiva och finns det potential i denna nya typ av behandling?
– Jag har varit involverad i terapeutiska aptamerer sedan 1998 vid Noxxon och trots godkännandet av Macugen som andra oligonukleotid terapeutisk 2004 har jag sett en hel del aptamerbolag som misslyckats med kliniska prövningar i sena stadier. För närvarande finns det än en gång en stor hype kring aptamers, men bara ett företag i sen klinisk utveckling; Noxxon Pharmaceuticals.
– På grund av deras nedärvda sekvens-oberoende men strukturkognitiva egenskaper och möjligheten att selekteras specifikt för bindning till en målmolekyl eller cellyta, har aptamerer en enorm potential som terapeutiska medel eller som riktade agenter. Det är möjligt att välja om aptamerbaserade läkemedel ska binda extracellulära proteiner, cellytproteiner eller virala ytproteiner, där varje mål skulle kunna associeras med en specifik sjukdom eller klinisk indikation. Dessa tre mål är också adresserbara med konventionella små molekyler eller antikroppar; men på grund av att det var lätt att välja och tillverka aptamerers nukleinsyrakaraktär bedömdes de ge fördelar i specificitet respektive i kostnad.
– Om tillverkaren däremot förstår molekylens natur och specifika egenskaper, och utformar tillverkningsprocessen i enlighet med dessa så kan de tillverkas enligt liknande processer som används för korta antisense- eller siRNA-oligonukleotider. Aptamerer är längre än andra oligonukleotidläkemedel och detta påverkar råmaterialkostnaden för produktionskörningar.
– Enligt min mening kan aptamerer utformas för att rikta sig mot sjukdomar som inte konventionella droger eller andra nukleinsyrabaserade läkemedel kan rikta sig mot. De kliniska målen måste därför väljas noggrant och med den komplexa och ibland dyrbara tillverkningen i åtanke. Detta är den niche inom vilken företag som Noxxon har sin FoU.
Slutligen arbetar Aptahem för närvarande, liksom majoriteten av alla mindre bioteknikföretag, med en kontraktstillverkare. Skulle du överväga in-house tillverkning som ett alternativ i framtiden?
– Just nu så skulle jag inte överväga in-house tillverkning som ett alternativ. Aptahem borde enligt min mening arbeta med erfaren CMO fram till och med fas II och därefter fatta beslut kring en potentiell egen anläggning. När Aptahem har kommit så långt i utvecklingen så kommer tillverkningsprocessen och analysmetoderna att ha optimerats och eventuellt redan kvalificerats och kan således överföras till en in-house anläggning med lägre risk. För närvarande kan den finansiella och tekniska risken för att bygga en in-house anläggning utan djup erfarenhet av tillverkning och analys av oligonukleotider inte kontrolleras så bra som man skulle vilja.
Innehållet i Biostocks nyheter och analyser är oberoende men Biostocks verksamhet är i viss mån finansierad av bolag i branschen. Detta inlägg avser ett bolag som BioStock erhållit finansiering från.
Taggar: