Är små RNA molekyler framtidens botemedel mot hudcancer?

Små RNA molekyler som kallas för mikroRNA reglerar funktionen hos cellerna i våra kroppar. Andor Pivarcsis forskning om mikroRNA i kombination med hans nyfikenhet och intresse för problemlösning har gjort att han identifierat en möjlig framtida terapimetod mot hudcancer. Förhoppningen är att forskningen kan leda till ett läkemedel med mikroRNA som aktiv substans.

Exponering mot solens ultravioletta strålar är den bakomliggande orsaken till olika typer av hudcancrar, som är ibland de vanligaste och snabbast ökande cancerformerna idag. Tumörer i huden opereras normalt bort, men patienten får ofta strålningsbehandling och/eller cytostatika för att förhindra att cancern sprider sig. Tyvärr är dessa behandlingsmetoder ospecifika och medför smärtsamma bieffekter. Andor Pivarcsi, docent vid institutionen för Medicin, Karolinska Institutet och Centrum för Molekylär Medicin har genom utförlig biologisk grundforskning hittat en liten RNA molekyl som huvudsakligen finns i huden. Detta så kallade mikroRNA kan komma att användas som en alternativ behandlingsmetod mot hudcancer i framtiden.

Huden – en dynamisk tegelmur

Huden är den barriär som skyddar våra inre organ från den yttre omgivningen. Tänk dig huden som en mur uppbyggd av tegelstenar där varje sten motsvarar en cell. Nya celler bildas genom att cellerna i det innersta lagret delar sig. Muren byggs alltså på underifrån. Till skillnad från i andra vävnader utvecklas de två cellerna lite olika efter en celldelning i huden. Den ena cellen har förlorat sin förmåga att dela sig. I stället börjar den att röra sig uppåt genom hudlagret. På väg mot hudytan ändrar cellen hela tiden form och egenskaper. Denna förändring kallas för differentiering och är en helt normal process för att bli en specialiserad hudcell. När cellen efter 28 dagar når hudytan dör den och faller av, exempelvis när man kliar sig.

ꟷ Det intressanta med huden är att den innehåller så många olika celltyper, som interagerar med varandra både normalt och vid sjukdom. Man kan också studera förvandlingen från en stamcell till en fullt utvecklad hudcell steg för steg. Huden är ett riktigt coolt modellsystem, säger Andor.

Små RNA molekyler spelar en viktig roll i utvecklingen av hudcancer

Vad är det då som gör att hudceller börjar att differentiera i stället för att fortsätta att dela sig?

ꟷ Vi och andra forskargrupper har visat att så fort hudcellerna lämnat det innersta hudlagret börjar de att bilda små RNA molekyler. Det är dessa mikroRNA som sätter igång transformationen.

MikroRNA (eller miRNA) är korta bitar av genetisk kod som istället för att utgöra ritningen för proteiner reglerar uttrycket av andra gener. När hudcellerna börjar vandra stänger miRNA av nyckelgener som är viktiga för tillväxt och celldelning. På så sätt utvecklas cellerna till specialiserade hudceller och delningen upphör.

ꟷ Det finns förinställda mekanismer som reglerar när en cell ska sluta dela sig. Ett avsteg från den processen kräver en omprogrammering av cellerna, säger Andor.

I hudens innersta cellager där celler normalt ska dela sig, är vissa miRNA avstängda. Eventuella fel i miRNA signaleringen kan leda till ohämmad celldelning och risk för tumörbildning/cancer.

Det första miRNAt upptäcktes 1993. Därefter har många studier påvisat att de små molekylerna är involverade i en mängd olika sjukdomar, cancer inkluderat. Det finns tusentals olika miRNA i våra celler. Andor ville ta reda på vilka som hade en specifik roll i uppkomsten av hudcancer.

ꟷ Vi hittade flera miRNA vars uttrycksnivåer var förändrade i cancerceller och vi har studerat några av dem lite närmare. Den mest intressanta kandidaten var miRNA-203 (miR-203) på grund av att det huvudsakligen uttrycks i huden. Vi förstod att miR-203 är extremt viktigt i hudens normala utveckling, säger han.

miR-203 som läkemedelskandidat

Andor insåg att om konstgjort miR-203 kan tillföras tumören borde det kunna omvända cancercellerna från ohämmad celldelning till kontrollerad differentiering.

ꟷ Vi injicerade miR-203 i möss med fullt utvecklad hudcancer och kunde se att tumörerna växte långsammare. I en annan studie upptäckte vi att miR-203 kunde förhindra metastas. Det var helt fantastiskt!

Det fina med miR-203 är att det uttrycks specifikt i huden. Om det tas som medicin kommer det troligtvis inte att skada andra celler i kroppen än cancercellerna. Andor tror att miRNA terapi kan användas som en alternativ behandlingsmetod i framtiden, i kombination med ”aggressivare” metoder.

ꟷ miRNA terapi fungerar inte som normal kemoterapi där cancerceller direkt dödas. Metoden kommer att stoppa fortsatt celldelning och bildande av metastaser och i stället föra in hudcellerna på sin normala differentieringsväg. En annan fördel med miRNA är att cellerna har lägre sannolikhet att utveckla resistens, vilket ofta är fallet med konventionell cellterapi, säger han.

Nackdelen med miRNA är att de är instabila molekyler som lätt faller sönder. De måste därför kapslas in innan injicering i tumören. Andor betonar att det kommer att ta ytterligare tid innan vi kan använda miRNA-terapi i människor.

ꟷ Om miRNA ska levereras i form av läkemedel måste metoderna utvecklas ytterligare. Det förfarande som vi använder oss av idag fungerar på möss, men är ännu inte anpassat för människor. 

En alternativ metod är att använda miRNA som biomarkörer. Tumörer utsöndrar små RNA molekyler i patientens blod. Bestämning av dessa miRNA i ett blodprov fungerar alltså som ett diagnostiskt test och som ett mått på svar på behandling. För närvarande testar Andor att detektera miRNA i patienter med hudcancer som genomgår behandling. Om man på ett tidigt stadium (med hjälp av att bestämma halterna mikroRNA) kan se att en behandlingsmetod inte fungerar är det möjligt att skona patienten från onödigt lidande av bieffekter och samtidigt snabbt kunna byta terapimetod.

En vetenskaplig resa från Ungern till Sverige

Andor Pivarcsi föddes och växte upp i Ungern i en familj som producerat vin i generationer. Biblioteket fungerade som en källa till intellektuell stimulans för den unge ungraren.

ꟷ Som barn var jag nyfiken och läste många böcker om naturvetenskap, men jag hade aldrig några tidiga drömmar om en vetenskaplig karriär. När jag förstod vad en forskare sysslade med associerade jag med någonting som taget från en annan värld, säger Andor.

Under uppväxten var det Andors lärare som uppmuntrade honom att fortsätta studera. Han gjorde sin grundutbildning i molekylärbiologi vid Szegeds universitet, samma stad där han senare fick tillfälle att bedriva doktorandstudier.

ꟷ Forskargruppen där jag disputerade studerade hudens biologi. Tidigare hade jag aldrig tänkt att huden var något speciellt att studera, men ju mer jag lärde mig om forskningsfältet, desto mer intresserad blev jag.

Andor försvarade sin avhandling 2001. Han stannade i Ungern ytterligare två år innan han flyttade till Düsseldorf som postdoktor.

ꟷ Jag fick ett EU-anslag som gjorde det möjligt att finansiera min vistelse i Tyskland. Där studerade jag en grupp små proteiner som kallas för cytokiner. Jag försökte förstå deras roll i hudinflammation. Det visade sig att cytokinerna hade en stark koppling till hudcancer.

Efter att Andor presenterat sina resultat vid en konferens blev han inbjuden till Karolinska Institutet i Stockholm. Andor fick ett Marie Curie anslag, och kunde börja i Mona Ståhles forskargrupp vid Centrum för Molekylär Medicin 2006. Idén var att studera miRNA i hudcancer.

ꟷ För tio år sedan var miRNA forskning på gång att bli ett stort ämne, men inom hudforskningen var det ingen som hade publicerat någon studie som involverade miRNA. Jag hoppade på rätt tåg vid rätt tillfälle, säger Andor.

Fakta

Namn: Andor Pivarcsi

Position: Docent verksam i Mona Ståhles forskningsgrupp vid Institutionen för medicin, Karolinska Institutet, Solna.

Knuten till CMM sedan: 2006

Ålder: 41

Familj: Fru och tre barn på 3, 6 och 8 år.

Bor: Lägenhet i Frösunda

Forskar på sjukdomen: Hudcancer

Detta visste du inte om Andor: Hans fru, Enikö Sonkoly, docent vid Institutionen vid Medicin, Karolinska Institutet är också hans närmaste medarbetare.

Kopplar av genom att: Fotografera naturmotiv och läsa böcker, speciellt inom litteratur, historia och science fiction. Norman Mailer, Joseph Heller and Kurt Vonnegut är tre favoritförfattare.

Motto: ”Jag tror inte på något motto. Världen är mer komplex än så.”

Andor Pivarcsi om…

… att forska vid Centrum för Molekylär Medicin: Det är ett bra ställe att bedriva sin forskning här. CMM är väl utrustat och varje instrument och metodik är tillgänglig. ”Core facilitet” systemet, där CMM köper in en dyr maskin som sedan används av flera olika forskargrupper är en väldigt bra infrastruktur. Så borde det fungera vid varje forskningsinstitution.

… varför han gillar att forska: Jag har alltid gillat problemlösning. Forskning är som att lösa en gåta eller lägga ett pussel. Jag är väldigt tacksam om lösningen involverar något som verkligen gagnar patienterna. Naturligtvis är det långsiktiga målet med cancerforskning att bota cancer, men under tiden, som biolog, vill jag också förstå hur naturen fungerar. Dessa drivkrafter är omöjliga att separera från varandra, som två sidor av samma mynt.

… oväntade resultat: Jag tycker att de oväntade resultaten i labbet är de mest intressanta. Som forskare ska man aldrig förkasta dem. Upptäckten som du gjorde som ett ”sidospår” är alltid den som betyder mest i långa loppet.

… hur tumörer använder miRNA: Tumörer producerar miRNA som förpackas och utsöndras i blodet. Friska celler runt om tumören kan ta upp dessa miRNAn. På detta fula sätt kan tumören programmera om granncellerna att stimulera dess tillväxt. Det fungerar på samma sätt som ett datavirus. Du sätter in ditt USB-minne i min dator och tar med dig USB-stickan hem till din dator. På så sätt kommer din dator att göra vad min dator vill att den ska göra.

Niklas Henriksson

Taggar: