”DNA-bokmärke” hjälper blodceller minnas vilka de är
Ett ”bokmärke” – i form av specifika proteiner – i cellens DNA, innebär att celler minns sin identitet efter celldelning. Mekanismen har tidigare visats i odlade celler. Forskare vid Lunds universitet har nu för första gången visat den avgörande betydelsen av denna mekanism i levande möss. Upptäckten, som publiceras i Nature Communications, är viktig för att förstå och påverka blodbildningsprocessen och för att hitta nya metoder för att generera blodstamceller.
Blodstamceller finns i benmärgen och producerar alla typer av blodceller i vår kropp. För patienter med blodrelaterade sjukdomar eller cancer, är transplantation av blodstamceller ibland den enda tillgängliga behandlingen. Det råder dock brist på lämpliga donatorer och blodstamceller, vilket begränsar behandlingsalternativen idag.
– För att blod ska kunna bildas behöver så kallade transkriptionsfaktorer – protein - fungera som en slags genreglerare i den biologiska processen. Av dessa har GATA2-proteinet en nyckelroll när det gäller produktionen av blodstamceller och bildandet av olika blodcellslinjer. Utan GATA2 sker ingen generering av blodstamceller och därför inte heller något blod, säger Filipe Pereira, professor i molekylärmedicin vid Lunds universitet.
Transkriptionsfaktorer binder till cellens DNA och kontrollerar produktionen av många proteiner som är nödvändiga för cellens normala funktion. Men när cellen delar sig lossnar de flesta transkriptionsfaktorer från dess DNA. Nyligen har forskare funnit att vissa av transkriptionsfaktorerna förblir bundna till DNA och "markerar" dessa på samma sätt som ett bokmärke i en bok. Dessa "DNA-bokmärkare" hjälper sedan till att återaktivera celliens identitet efter celldelning, så att en blodcell "minns" att förbli en blodcell och ingen annan celltyp.
– Bevisen för denna mekanism har tidigare endast observerats i odlade celler. Vi undrade om denna mekanism spelar roll hos celler i levande organismer. Eftersom blodbildning är nära kopplad till cellcykeln, antog vi att bevarandet av blodstamcellers identitet under celldelningen berodde på DNA-bokmärkning av GATA2. Och mycket riktigt så såg vi att GATA2 förblir bundet till cellens DNA under hela celldelningen.
Trots att proteinet fanns tillgängligt i cellen under andra faser av cellcykeln, ledde avlägsnandet av GATA2 under celldelning till att musembryona dog. Dessa utvecklade aldrig blodstamceller och dog av anemi innan födseln. Fynden visar för första gången betydelsen av "DNA-bokmärkning" av GATA2 under celldelning och hur viktig den är för cellens identitet i levande djur.
– Att förstå blodbildningsprocessen är av yttersta vikt för att hitta nya metoder att expandera stamceller för terapeutiska ändamål. I framtiden kan manipuleringen av GATA2 och andra transkriptionsfaktorer, kanske förbättra produktionen av blodstamceller i laboratoriemiljö, för att på så sätt möta de kliniska behov som finns, avslutar Filipe Pereira.
Publikation
"GATA2 mitotic bookmarking is required for definitive haematopoiesis”
Nature Communications, 14 augusti 2023
Kontakt: Filipe Pereira, professor i molekylär medicin, regeneration, transplantation och reparation i blodsystemet, WCMM Fellow, filipe.pereira@med.lu.se , tel +46 72 243 00 14
-----------------
Presskontakt Medicinska fakulteten vid Lunds universitet: Katrin Ståhl, 046-222 01 31, 0725-27 97 97, katrin.stahl@med.lu.se
Taggar:
