Forskning om molekylers rörelser får stort anslag – kan bana väg för bättre läkemedel

Hur går det till när ett protein från virus binder till en läkemedelsmolekyl? Och hur länge är de två bundna till varandra? Bindningsförloppet mellan protein och läkemedel tros vara en viktig ledtråd i utvecklingen av framtidens mediciner – ett förlopp som ska kartläggas i ett nytt forskningsprojekt som tilldelas 95 miljoner kronor av Europeiska forskningsrådet. Mikael Akke vid Lunds universitet delar på anslaget med kollegor från Köpenhamns och Hamburgs universitet.

Att förstå hur proteiner fungerar är livsnödvändigt – de är avgörande för alla processer som möjliggör liv. Proteiner kan beskrivas som en sorts molekylära maskiner med dynamiska funktioner i kroppen, men kunskapen om dem bygger främst på modeller där de antas vara statiska byggstenar.

– Att proteiner skulle vara statiska molekyler stämmer inte, de gör spontana övergångar mellan olika strukturella tillstånd. Några av dessa är sällsynta och ofta osynliga för traditionella forskningsmetoder, säger Mikael Akke, professor i biofysikalisk kemi vid LTH, Lunds universitet, som tillsammans med forskargrupper vid Köpenhamns och Hamburgs universitet använder mångmiljonanslaget i ett sexårigt metodutvecklingsprojekt.

Den gemensamma forskningen ska öka förståelsen kring vilka processer som pågår när en proteinmolekyl binder till en annan molekyl, och hur länge en sådan bindning håller – kunskap som i framtiden kan ge förbättrade läkemedel.

Molekylens väg – likt en boll som rullas ner för ett berg

Rent konkret ska forskarna studera hur protein från infektionsvirus som HIV och SARS-CoV-2 binder till sig ligander – molekyler som kommer från till exempel läkemedel. Syftet är att kartlägga hur strukturen och energin hos protein och ligand förändras under processens gång.

Mikael Akke använder rullandet av en boll ner för ett berg som en liknelse för hur en ligand binder till ett protein i kroppen:

– Om man släpper en boll från toppen av ett berg så kommer bollen rulla ner för berget och slumpmässigt ta olika vägar beroende på bergets landskap. Dalar och åsar i terrängen kan få bollen att ändra kurs och hastighet, men slutligen landar den i ett hålrum som får den att stanna. Om vi föreställer oss att bollen är liganden så kan man säga att den stannat i en bindande proteinficka.

Forskarna ska kartlägga ligandens väg, vad det är som gör att den fastnar i en specifik ficka och hur lång tid det tar. Eftersom liganden kan göra flera vägval behöver alla olika vägar som liganden väljer fångas upp.

Nödvändigt att kombinera flera mätmetoder

De tre medverkande forskargrupperna använder sig av olika metoder för att studera proteinmolekylens och ligandens rörelser under bindningsförloppet. I Lund görs undersökningar med kärnmagnetisk resonansspektroskopi (NMR), i Hamburg används tidsupplöst röntgenkristallografi och i Köpenhamn arbetar forskarna med beräkningskemiska metoder.

– Man kan säga att vi flyttar in strukturell biologi i en ny era av proteindynamik där det är nödvändigt att kombinera våra olika metoder för att förstå alla detaljer. Den ena metoden ger värdefull information till den andra, och genom det ömsesidiga utbytet kan vi gemensamt bidra till helt ny kunskap om processen, säger Mikael Akke.

Slutresultatet ska bli en datorgenererad film om ligandens väg till den bindande proteinfickan.

– Vi hoppas få nya insikter om hur lång tid det tar för ett läkemedel att binda till ett protein i kroppen och hur länge läkemedlet stannar kvar – kunskap som på sikt kan leda till unikt designade och mer effektiva läkemedel, säger Mikael Akke.

___________________________________________________________________________________________

Om projektet DynaPLIX

DynaPLIX står för Dynamics of Protein–LIgand Interactions. Projektet är finansierat genom ett ERC Synergy Grant på 95 miljoner kronor under sex år. I projektet medverkar Mikael Akke, professor i biofysikalisk kemi vid LTH, Lunds universitet, Kresten Lindorff-Larsen, professor i biomolekylär vetenskap vid Köpenhamns universitet och Eike-Christian Schulz, forskare inom biokemi och signaltransduktion vid Hamburgs universitet.

Kontakt

Mikael Akke, professor i biofysikalisk kemi vid LTH, Lunds universitet
mikael.akke@bpc.lu.se
0768-58 57 08

Lunds universitet grundades 1666. Här finns 46 000 studenter och över 8 400 medarbetare i Lund, Helsingborg och Malmö. Vi förenas i vår strävan att förstå, förklara och förbättra vår värld och människors villkor. Lunds universitet rankas återkommande som ett av världens 100 främsta lärosäten. Prenumera på vårt nyhetsbrev Apropå! där några av våra drygt 5 000 forskare kommenterar aktuella händelser: https://www.lu.se/kategori/nyhetsbrevet-apropa