Molekylär ”superkraft” hos resistent bakterie avslöjad

En vanlig tarmbakterie vi alla bär på gynnas när tarmfloran slås ut av en antibiotikabehandling. Eftersom bakterien är resistent och smittsam orsakar den problem, särskilt inom sjukvården. Nu visar en studie ledd från Lunds universitet vilka mekanismer som samverkar för att göra bakterien resistent. – Med den här kunskapen hoppas vi kunna designa ännu bättre läkemedel, säger Vasili Hauryliuk, universitetslektor vid Lunds universitet som lett studien.

Kortfakta om studien: Grundforskning, peer-reviewgranskad, kvalitativ studie. Studien är ledd av forskare vid Lunds universitet och involverar forskare från University of Tsukuba  och Kyoto Sangyo University i Japan, University of Hamburg, Tyskland, Harvard University USA, Umeå universitet och University of Tartu, Estland.

Hotet från antiresistenta bakterier är såväl dystert som välkänt. The Lancet uppgav förra året att det år 2019 omkom uppskattningsvis 1,27 miljoner personer på grund av bakterieinfektioner som inte gick att behandla med dagens läkemedel. Ett sätt att angripa resistensen är genom att avslöja de molekylära mekanismer som ger resistensen.
 
Vid antibiotikabehandling rubbas den normala tarmfloran i kroppen, vilket kan leda till att andra bakterieinfektioner får utrymme att växa till. En bakterie som gynnas då är Clostridioides difficile, CD. Den finns i våra tarmar, är resistent mot antibiotikabehandling och kan orsaka infektion som riskerar leda till hög feber och blodiga diarréer. Bakteriens förmåga att bilda sporer gör att den lätt sprids och den orsakar därför problem inom sjukvården med såväl ökad mortalitet som förlängda vårtider.

– I stället för att antibiotikabehandlingen räddar dig, orsakar den i detta fall en infektion, säger Vasili Hauryliuk, universitetslektor och forskare inom molekylär enzymologi vid Lunds universitet.
 
Resistens kan uppstå på flera sätt och i ett internationellt samarbete mellan forskare i Sverige, Japan, Storbritannien, USA, Estland och Tyskland har man undersökt vad som gör just CD resistent. Studien är publicerad i Nucleic Acids Research. När forskarna studerade CD-bakterierna fann de det protein som orsakar resistensen. Proteinet påverkar bakteriens ribosom, alltså den fabrik som tillverkar proteinerna i bakterien, och som ger bakterien dess förmågor. Ribosomet är alltså ett mål för antibiotikamolekylerna – om inte proteiner kan tillverkas överlever inte bakterien.

– Det nyupptäckta proteinet sparkar ut antibiotikamolekylen från ribosomen. Men vi såg också att detta samverkar med ytterligare en resistensfaktor, som gör att antibiotikamolekylerna binder svagare till ribosomet. Resistensen beror alltså på två mekanismer, faktorer, som samverkar och som på så vis ger bakterierna sin ”superkraft” mot antibiotikan, säger Gemma Atkinson, universitetslektor vid Lunds universitet och medförfattare till den vetenskapliga artikeln.
 
Forskarna har bland annat använt avbildningsmetoden kryo-EM (se faktaruta) för att studera resistens-mekanismerna mot antibiotika på molekylär nivå.  Kunskap som öppnar upp för nya behandlingsstrategier mot resistensen och infektioner som bakterien orsakar.

– För ett par år sedan utvecklade våra samarbetspartner vid Harvarduniversitetet en ny generation av en ribosom-bindande antibiotika, så kallad iboxamycin. Det är ett mycket potent läkemedel som slår ut ’vanliga’ CD-bakterier. Men resultaten från den här studien visar att CD-bakteriestammar som har båda resistensfaktorerna tyvärr är resistenta även mot denna antibiotika. Det innebär att man behöver designa antibiotikamolekyler som binder ännu hårdare för att överlista den typen av resistens, vilket man nu jobbar vidare med, säger Vasili Hauryliuk.

Kontakt
Vasili Hauryliuk, universitetslektor och forskargruppsledare, forskare inom molekylär enzymologi vid Lunds universitet,  +46 706090493, Vasili.Hauryliuk@med.lu.se

Publikation: "Genome-encoded ABCF factors implicated in intrinsic antibiotic resistance in Gram-positive bacteria: VmlR2, Ard1 and CplR"
Nucleic Acids Research 23 mars 2023, https://doi.org/10.1093/nar/gkad193
Studien är genomfördes med medel från bland andra Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Europeiska forskningsrådet, NIH samt Estlands och Tysklands vetenskapsråd

Fakta kryo-EM
Nobelprisad metod som innebär att man varsamt och snabbt kan frysa ned det man vill strukturavbilda till -190 C. Det gör att man kan isolera objektet, i det här fallet proteiner, som man vill få en bild av – utan att skada strukturerna. Detta är särskilt användbart när man studerar proteiner eftersom deras struktur många gånger är känslig och lättförstörda. Metoden innebär att forskare nu kan ta fram tredimensionella strukturer i atomupplösning av olika molekyler i vår kropp.

-----------------
Presskontakt Medicinska fakulteten vid Lunds universitet: Katrin Ståhl, 046-222 01 31, 0725-27 97 97, katrin.stahl@med.lu.se

Taggar: