Nyupptäckta proteinvarianter nyckel till insulinutsöndring

För att insulin ska utsöndras i vår kropp behövs ett protein som kallas CD59. Nu visar forskning ledd från Lunds universitet att det finns två proteinvarianter som påverkar hur och när detta sker. Studien publicerades nyligen i PNAS.

Ämne: diabetes, insulin /grundforskning / djurstudie möss, in vitro, in vivo och ex vitro / peer reviewgranskad pubikation

Insulinet påverkar många av kroppens funktioner och är helt nödvändig för överlevnad. Det bidrar till upptaget av glukos i cellerna, uppbyggnad av kroppens energidepåer och har effekt på fettmetabolismen – bland annat. Att förstå mer om hur insulinet frisätts och vilka proteiner som är involverade i processen kan ge värdefulla ledtrådar till framtida behandlingar.

Vid diabetes typ 2 behöver kroppen producera mer insulin än vanligt för att uppnå önskad effekt i vävnader, vilket leder till att utmattade betaceller, som är de celler som tillverkar insulinet i bukspottkörteln, dör. När det sker blir nivåerna av glukos i blodet höga, och det kan leda till allvarliga komplikationer.

Forskarna vid Lunds universitet har tidigare visat att proteinet CD59 är nödvändigt för att insulin ska utsöndras från betacellerna. CD59 är annars mest känd för att försvara cellen från skador som kan orsakas av immunsystemet.

Nu har forskare vid Lunds och Uppsala universitet upptäckt att två varianter av proteinet CD59 som fått namnen CD59-IRIS-1 och -2. Till skillnad från den tidigare kända varianten av CD59, som stannar kvar på cellytan och skyddar från angrepp av immunsystemet, så stannar CD59-IRIS-1 och -2 kvar inuti cellen. Där har de en annan funktion och påverkar betacellernas förmåga att utsöndra insulin.

– Betaceller som saknar de varianter vi upptäckt kan inte utsöndra insulin när så behövs för att reglera glukosnivåerna i blodet. Vi såg att det inte finns lika mycket av CD59-IRIS i betaceller från patienter med typ 2 diabetes, jämfört med friska personer. Detta gjorde oss väldig intresserade eftersom det skulle kunna betyda att avsaknad av CD59-IRIS skulle kunna bidra till försvagad insulinutsöndring hos patienter med sjukdomen, säger Ben King, docent vid Lunds universitet och en av forskarna bakom studien.

Forskarna ”tystade” med hjälp av gensaxen CRISPR den gen som kodar för CD59-IRIS-1 och -2 i betaceller odlade både från möss, råttor och människor. Då slutade betacellerna utsöndra insulin.

– När vi introducerade de nyupptäckta varianterna CD59-IRIS tillbaka till betacellerna, började de utsöndra insulin igen. Vi såg också att patienter med diabetes typ 2 hade en mindre mängd av CD59-IRIS, något vi även såg i betaceller från möss med diabetes typ 2, säger Ewelina Golec, doktorand vid Lunds universitet som disputerar i ämnet om en vecka.

Nästa steg i forskningen blir nu att undersöka om det skulle gå att specifikt justera mängden av proteinvarianterna hos patienter med diabetes typ 2. Förhoppningen är att detta skulle kunna hjälpa till och förbättra insulinutsöndringen.

– Det är spännande att kroppen använder samma gen till att producera olika varianter av proteinet som har så vitt skilda funktioner som försvar från immunsystem och insulinutsöndring. Det kom som en överraskning och visar hur det är möjligt att bara 20 000 gener hos människa räcker till alla komplexa funktioner i våra kroppar. Antagligen bidrar CD59-IRIS proteiner även till utsöndring av andra substanser än insulin, exempelvis olika substanser i hjärnan, vilket vi nu planerar att undersöka, säger professor Anna Blom, som leder forskagruppen vid Lunds universitet.

Publikation: “Alternative splicing encodes functional intracellular CD59 isoforms that mediate insulin secretion and are down-regulated in diabetic islets”
PNAS, 6 juni 2022, https://doi.org/10.1073/pnas.2120083119
Forskningen är genomförd med stöd främst av Novonordisk Fonden, men även Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Vetenskapsrådet, Crafoordska stiftelsen, Albert Påhlssons stiftelse, Hjelt Diabetes Stiftelse.

Kontakt:
Anna Blom, professor i proteinkemi, Lunds universitet, 0704-150682, anna.blom@med.lu.se
Ben King, docent i inflammationsforskning, Lunds universitet, 0739-192216, ben.king@med.lu.se
Ewelina Golec, doktorand i Anna Bloms forskargrupp ”Proteinkemi”, 0760312183, ewelina.golec@med.lu.se

-----------------
Presskontakt Medicinska fakulteten vid Lunds universitet: Katrin Ståhl, 046-222 01 31, 0725-27 97 97, katrin.stahl@med.lu.se

Taggar: