Riskgen aktiverar stressystem och ökar diabetesrisk – forskningsgenombrott i Science

Upptäckten av en ny genetisk riskvariant för typ 2 diabetes, och beskrivningen av den exakta mekanismen bakom, förklarar på molekylär nivå kopplingen mellan stress och diabetes. Upptäckten publiceras idag online i tidskriften Science. Bärare av riskvarianten har stressade insulinceller vilket kraftigt reducerar deras förmåga att utsöndra insulin. Och, vilket gör fyndet extra intressant, det finns redan medel som helt återställer insulincellens kapacitet.

- Vårt arbete öppnar vägen för såväl en mer exakt diabetesdiagnos som en behandling riktad direkt mot sjukdomsmekanismen till skillnad från dagens symtombehandlingar, säger Erik Renström, professor i experimentell endokrinologi på Lunds Universitets Diabetescenter (LUDC) i Malmö och ansvarig författare till artikeln i Science. Arbetet bakom upptäckten bygger på ett samarbete mellan LUDC-forskare med olika specialiteter, mellan genetiker, experter på djurmodeller för diabetes och de som arbetar med att kartlägga vad som går fel på den enskilda insulincellens nivå. Bland de kända riskgenerna för typ 2 diabetes placerar sig den nu upptäckta varianten på adrenalinreceptorn högt upp på risklistan. Den är vanlig, omkring en tredjedel i befolkningen har den, och den ökar risken för diabetes med mellan cirka 30 och 42 procent beroende på om bäraren har en eller två kopior. Vidare har forskargruppen beskrivit exakt på vilket sätt sjukdomsrisken ökar. - Ja, och det är första gången någon i detalj kan förklara vad det är som går fel vid typ 2 diabetes, säger Anders Rosengren, forskare på LUDC och huvudförfattare till artikeln. Arbetet med kartläggningen började med GK-råttan, en råttstam som spontant får en sjukdom som liknar människans typ 2 diabetes och som används mycket inom diabetesforskningen (se nedan). - Vi visste att råttan insjuknar i diabetes därför att den har insulinbrist. Men vi visste inte vad bristen beror på, säger Erik Renström och berättar om hur de med fortsatt systematisk avel i samarbete med Holger Luthman, professor i medicinsk genetik, hittade en genvariant på de insulinproducerande betacellernas yta som leder till en nära 80-procentig ökning av receptorn för stresshormonet adrenalin. - Och det gör betacellerna mer stresskänsliga, insulinfrisättningen försämras och blodsockret stiger, säger Anders Rosengren och förklarar att det i ett funktionellt perspektiv är logiskt att stresshormonet adrenalin sänker blodets insulinnivåer. - I en akut stressituation, när du ska fly eller fäkta, är låga blodsockervärden en nackdel, höga däremot ger dig en säkerhetsmarginal. Men dagens stress är ofta inte sådan och den går inte att springa eller slå sig fri från. Därför ökar modern stress diabetesrisken. I laboratorieförsök bekräftades att överuttrycket av adrenalinreceptorn på råttans betaceller orsakade en 35-procentig försämring av insulinutsöndringen. - Vi har också visat att medel som blockerar receptorerna normaliserar utsöndringen, säger Erik Renström. Medlet, Yohimbin, var tidigare ett läkemedel vid erektionsstörningar men det avregistrerades 2007. Var någonstans i arvsmassan människans motsvarighet till råttans adrenalinreceptor finns är känt. Forskargruppen undersökte därför genetiska varianter i den misstänkta regionen i flera olika studier hos personer vars kapacitet för insulinutsöndring var känd. En av varianterna gav ett kraftigt utslag. Bärare av riskgenen hade försämrad insulinutsöndring. I nästa steg, när forskarna jämförde förekomsten av genvarianten hos flera tusen diabetespatienter och friska kontroller stod diabetesrisken klar. Bärare av varianten i dubbel uppsättning, en från vardera föräldern, har 42 procents ökad risk för typ 2 diabetes. Med enkel uppsättning är riskökningen 30 procent. - Det ger den här riskgenen samma tyngd som de tidigare starkaste upptäckta riskvarianterna, konstaterar Erik Renström. Studier av betaceller från avlidna bärare av riskvarianten bekräftade riskökningen. Vid höga sockervärden var insulinutsöndringen försämrad med 40 procent. - Och när vi tillsatte Yohimbin återfick cellerna sin fulla kapacitet, konstaterar Anders Rosengren. Yohimbin har en oselektiv effekt och många biverkningar. Ett medel med en mer specifik blockering av receptorn på betacellerna skulle vara ett möjligt framtida läkemedel vid typ 2 diabetes. - Ja, då skulle vi kunna rikta behandlingen direkt mot den mekanism som orsakar sjukdomen, konstaterar Erik Renström. GK-råttan är döpt efter de båda japanska forskarna Goto och Kakizaki som avlade fram den för mer än 30 år sedan. Utgångspunkten var 211 normala råttor. Genom att systematiskt i varje generation para de tio procent som hade högst blodsockervärden fick forskarna efter 35 generationer en råttstam som spontant får diabetes på grund av insulinbrist. För mer information: Erik Renström, 040 39 11 57, Erik.Renstrom@med.lu.se Anders Rosengren, 040 39 11 55, 070 531 67 04, Anders.Rosengren@med.lu.se Titel: Overexpression of alpha2A-adrenergic receptors contributes to type 2-diabetes