Nobelpristagare i kemi på Medicon Village
En av årets nobelpristagare, Arieh Warshel, besökte Medicon Village den 17 december. Priset erhöll han och hans kollegor för framtagandet av de datormodeller som idag utgör grunden för att förstå snabba kemiska processer. Modellerna används idag för att rita upp molekylers struktur och för att simulera och beräkna kemiska reaktioner. Dessa modeller bidrar både till att föra forskningsfronten framåt och till att exempelvis utveckla läkemedel.
I går berättade nobelpristagaren Arieh Warshel om sitt arbete med modellering av proteiners funktion inför en fullsatt sal på restaurant Inspira på Medicon Village. Före seminariet fick Medicon Village en pratstund med nobelpristagaren.
För Arieh Warshel har det varit en lång utvecklingsresa från student till nobelpristagare. När han började studera på 1960-talet i Israel skrev kemisterna ner sina formler och beräkningar för hand.
– Min handledare hade bestämt att vi skulle börja arbeta med att programmera datorer i stället, berättar Arieh Warshel. Så under min doktorandtid på 1960-talet i Israel insåg jag att det fanns så mycket som jag kunde göra bättre om jag använde datorer.
Parallellt med att lära sig programmering var Ariehs Warshel egna stora intresse att förstå hur stora molekyler som enzymer fungerar. Han började leka med fotokemiska reaktioner vid sidan om sitt doktorandarbete. Hans försök fungerade inte och han insåg att han måste lära sig mycket mer om hur enzymen fungerar och hur han skulle utföra sina tester.
– Jag sa redan då att en dag kommer jag veta hur enzymer fungerar och det gjorde jag också drygt tio år senare, säger Arieh Warshel nöjt.
I sitt fortsatta arbete lade Arieh Warshel, tillsammans med de andra två nobelpristagarna, Martin Karplus och Michael Levitt, grunden till de kraftfulla datorprogram som idag används för att förstå och testa kemiska rektioner. Reaktioner som sker på atomnivå och så snabbt att de inte går att följa i praktiska experiment.
Att skapa en bild av molekylernas struktur
Idag används datormodeller i både kommersiell tillämpning och forskning. Mikael Akke, professor i biofysikalisk kemi och en av grundarna till SARomics Biostructures är en person som gör båda delar. I kontraktsforskningsbolaget SARomics Biostructures, som är en del av Lund Life Science Incubator vid Medicon Village, är en av kärnverksamheterna att bestämma proteinstrukturer i tre dimensioner.
– Detta gör vi rutinmässigt med hjälp av röntgendiffraktioner vid MAX-lab eller så kan vi använda NMR-spektroskopi, berättar Mikael Akke.
Kunderna är läkemedelsföretag runt om i Europa och övriga världen som vill se hur ett blivande läkemedel, en liten molekyl, binder till ett målprotein, en stor molekyl. En tredimensionell bild av de två molekylerna är utgångspunkten när bolagen ska bedöma hur läkemedelskandidaten kan modifieras för att bli ännu bättre.
– Vi utgår från de experimentella data vi får från MAX-lab eller NMR, men dessa data innehåller inte all information om molekylerna. Man måste även använda sig av beräkningsprogram som modellerar fram den slutliga proteinstrukturen, säger Mikael Akke.
Det är här som datorprogrammen som togs fram av nobelpristagarna ligger till grunden för tredimensionell strukturbestämning av proteiner och andra stora molekyler
Att optimera läkemedlets struktur
Vid SARomics Biostructure driver de också egna utvecklingsprojekt där de försöker förbättra läkemedelssubstanser. Det kallas för strukturbaserad läkemedelsdesign, berättar Mikael Akke, och där kommer användandet av beräknings- och simuleringsmodeller in på en mer avancerad nivå, så kallad multiscale modeling som Arieh Warshel varit med om att ta fram.
– Det man vill göra är att räkna ut hur starkt den lilla molekylen binder till proteinet, men det är i princip omöjligt att räkna på vad som händer i detalj för hela molekylkomplexet, ett protein har ju tusentals atomer, förklarar Mikael Akke.
I stället räknar man med ett mer avancerat program som använder kvantkemiska beräkningar för att räkna väldigt, väldigt noggrant i området kring bindningssätet och i princip räkna ut hur attraktionskraften är. Resten av molekylen, där det också händer saker, har det visat sig att man kan beskriva ganska väl med klassisk Newtonsk molekyldynamik.
– När man vet hur proteinets struktur ser ut kan man alltså experimentera helt i datorn och undersöka vad som händer om man bygger upp läkemedelsmolekylen på olika sätt. Man kan ta bort eller lägga till delar och sedan räkna igen.
En stor vinst är att man slipper att syntetisera varje läkemedelsvariant i verkligheten vilket kan ta ofantliga resurser i anspråk. Målet är att bara behöva simulera och räkna på datorn tills man har ett fåtal kandidater som man i slutändan vill testa experimentellt för att visa att det fungerar.
Datormodellerna kan fortfarande utvecklas
Det finns fortfarande utrymme för förbättringar av beräkningsmodellerna. Mikael Akke och hans kollegor vid Lunds universitet har i höst fått drygt 40 miljoner kronor från Knut och Alice Wallenbergs stiftelse för att nå djupare förståelse av drivkrafterna och ta fram bättre metoder att använda vid framtagning av nya läkemedel.
– Vi vill ta modellerna ett steg vidare och titta på det som vi idag förstår minst av.
Hittills har man betraktat proteinerna som om de vore statiska och jämnt såg likadana ut, men verkligheten är inte så enkel. Proteinerna har en benägenhet att ändra struktur ibland, något som påverkar styrkan i bindningen. Bindningen påverkas också av förändringar i vattnet som finns i proteinets närmiljö.
– När en liten molekyl binder till ett protein kanske den flyttar på vissa vattenmolekyler som satt där innan. De processerna vet man kan vara väldigt viktiga och de bidrar till inbindningsstyrkan. Jag tror att vi kan bidra till att förstå detta ännu lite bättre, säger Mikael Akke.
Både proteinet och den lilla molekylen har en viss rörlighet. När de då binder till varandra kan rörligheten ändras både i den lilla molekylen och i proteinet. Det har under de senaste 5-10 åren visat sig vara en viktig faktor vid beräkningar av inbindningsstyrkan.
– Dessa faktorer påverkar de uträkningar man gör. Tar man inte hänsyn till dem så kan beräkningarna ge fel svar, och det blir svårare att hitta ett optimalt läkemedel, säger han.
Möjligheterna att inkludera allt mer avancerade beräkningar i modellerna har ökat efterhand som det finns mer datorkraft att tillgå. Nu börjar det bli möjligt att gå in och försöka reda ut de sista svårigheterna, enligt Mikael Akke.
– Så datormodellerna går snabbt från att vara ett tillvägagångssätt för att föra grundforskningen/forskningsfronten framåt till ren tillämpning för att utveckla läkemedel, avslutar Mikael Akke.
Nya utmaningar för Arieh Warshel
Arieh Warshel har sedan länge flera kontakter med forskare vid Lunds universitet bland andra Mikael Akke och Ulf Ryde professor i teoretisk kemi. Nobelpristagaren är imponerad av forskningen i Lund och utesluter inte att samarbeten kan komma till stånd i framtiden.
Samarbetat har han tidigare gjort med AstraZeneca som är en av de läkemedelsföretag som länge använt sig av datormodeller för läkemedelsutveckling. Arieh Warshel anser dock att det finns så mycket mer läkemedelsbolagen skulle kunna använda hans datorprogram till.
– Det finns fortfarande en stor outnyttjad potential, säger han. Men med tiden kommer de att inse att de kan använda datorprogrammen för att förstå och lösa många fler problem inom medicin och life science.
Arieh Warshel betonar gång på gång vilket kraftfullt verktyg datorerna är men säger också att han inser att det tar tid att lära sig att använda datorprogrammen rätt.
– Det är inte bara en fråga om matematik och datorstyrka. Att veta hur man ställer frågan man vill ha svar på är alltid det viktigaste.
Själv fortsätter han att ställa frågor och söka svar med hjälp av sina datorberäkningar.
– Var tredje månad tar jag mig an en ny utmaning. Det är som att lösa soduku och jag vill alltid vara först med att lösa problemet, avslutar Arieh Warshel.
Not: Arieh Warshel kom till Lund på inbjudan från Kemiska föreningen i Lund, och bakom arrangemangen på Medicon Skills stod Annika Svensson Dalgren vid Medicon Skills. Föredraget presenterades i samarbete med Lunds universitet (Kemiska institutionen), Medicon Village, Sparbanken Öresund, Lunds kommun och Handelsbanken.
Taggar:
