Gardasil® visar ånyo hög och varaktig effekt mot allvarliga cellförändringar i livmoderhalsen i den längsta uppföljningen av stora kliniska fas III-studier
Solna den 7 februari 2008 – Livmoderhalscancervaccinet Gardasil® visade ånyo en hög och varaktig effekt på 98–100 % hos unga kvinnor (16–26 år) mot allvarliga cellförändringar i livmoderhalsen (CIN 2/3[*] eller AIS[†]) med koppling till de virustyper som det fyrvalenta vaccinet är riktat mot.[‡] Detta visar resultaten från en kombinerad analys av fyra fas II- och fas III-studier med över 20 000 deltagande kvinnor.
Dessa nya resultat presenterades i veckan vid den 19:e internationella kongressen om cancerbehandling (ICACT) i Paris[1].
De här nya uppgifterna bekräftar de imponerande resultat som Gardasil® tidigare visat när det gäller hög och varaktig effekt. Det handlar om den längsta uppföljning som har gjorts av stora fas III-studier avseende ett livmoderhalscancervaccin. De nya uppgifterna stärker i hög grad bevisen för att Gardasil® ger ett långvarigt skydd, säger studiens vetenskapliga ledare i Sverige, docent Sven-Eric Olsson från Kvinnokliniken på Danderyds sjukhus i Stockholm.
Med anledning av att Gardasil® hade visat sig ha så hög och varaktig effekt rekommenderade den oberoende data- och säkerhetsövervakningsnämnden (DSMB) för de stora fas III-studierna av gruppen unga kvinnor, (FUTURE I och FUTURE II) förra året att studierna skulle avslutas så snart som möjligt, så att även kvinnorna i placebogruppen skulle kunna dra nytta av de fördelar som vaccination med Gardasil® innebär. Därför avbröts studierna, tidigare än planerat, och kvinnorna i placebogruppen har nu vaccinerats.
I den primära studiegruppen – unga kvinnor (16-26) förebyggde Gardasil® 98 %[§] av de HPV 16/18-relaterade allvarliga cellförändringarna i livmoderhalsen (CIN 2/3 eller AIS). Sådana cellförändringar är förstadier till invasiv livmoderhalscancer. Kompletterande analyser avseende en undergrupp av unga kvinnor visade en effekt på 100 % ·mot HPV 16/18-relaterade fall av CIN 2/3 och AIS.
Denna undergrupp motsvarar den primära målgruppen för nationella vaccinationsprogram (dvs. tonårsflickor) på ett ännu bättre sätt än vad den primära studiegruppen gör. Man förväntar sig att vaccinering ska göra allra störst nytta om den sker innan den vaccinerade har exponerats för viruset.
De nya resultaten överensstämmer med tidigare resultat från 5 års uppföljning av den centrala fas II studien i en mindre population. Detta utvidgar de kraftfulla data från några 100- talet kvinnor till många tusen kvinnor, säger Cecilia Young, medicinsk chef Sanofi Pasteur MSD i Sverige. Resultat från fas III studier är av största vikt när myndigheter skall utvärdera ett vaccin.
Uppföljningen av den centrala Fas II studien har också avslutats efter 5 år, kvinnorna i placebogruppen har vaccinerats med Gardasil vilket innebär att även de nu är skyddade.
Utöver den höga och varaktiga kliniska effekt som har visats i fas II- och fas III-studier har Gardasil® i en uppföljningsstudie visat sig kunna ge upphov till bildandet av ett immunologiskt minne. Immunologiskt minne innebär att vissa av immunsystemet celler har memorerat de virustyper som vaccinet är riktat mot och därmed kan dessa celler förväntas ge ett skydd när kroppen på nytt exponeras för dessa virustyper, även många år senare[2]. Enligt experter på området är förekomsten av immunologiskt minne ett av de säkraste tecknen på långvarigt skydd.
Med 5 års uppföljning från fas II studier och med bevisat immunologiskt minne samt den längsta möjliga uppföljningen (ur etisk synvinkel längsta möjliga) av våra stora fas III studier, har vi därmed tillhandahållit tre väsentliga beståndsdelar för att få mammor, unga kvinnor, läkare och hälsovårdsmyndigheter att känna sig säkra på att Gardasil ger ett långvarig skydd, sammanfattar Cecilia Young.
Om studierna
Studierna FUTURE I och FUTURE II är prospektiva, dubbelblinda, placebokontrollerade och randomiserade fas III-studier som genomfördes i 16 länder. Över 17 000 kvinnor medverkade. De var 16–26 år gamla och fick tre doser av antingen Gardasil® eller placebo dag 1, månad 2 och månad 6.
I FUTURE I utvärderades incidensen av allvarliga och tidiga cellförändringar i livmoderhalsen (CIN 1–3), allvarliga och tidiga cellförändringar i vulva och vagina (VIN 1–3 och VaIN 1–3) och kondylom som orsakats av HPV-typerna 6, 11, 16 och 18. I FUTURE II utvärderades prevention av allvarliga cellförändringar i livmoderhalsen (CIN 2/3) och icke-invasiv cancer (AIS) som orsakats av HPV-typerna 16 och 18.
I den kombinerade fas II- och fas III-analysen deltog 16 957 kvinnor (16–26 år) som slumpmässigt delades upp i grupper där den ena (N = 8 493) fick Gardasil® och den andra (N = 8 464) fick placebo dag 1, månad 2 och månad 6 samt följdes upp under upp till 4 år efter vaccinationsstarten. Pap-smear gjordes regelbundet med 6 eller 12 månaders mellanrum och utvärderades enligt Bethesda System 2001. Heltäckande anogenitala undersökningar gjordes dag 1 samt med 6–12 månaders mellanrum därefter. Remittering till kolposkopi skedde på algoritmbaserad väg. Biopsierna analyserades med avseende på HPV-typ. Cellproverna granskades av en panel av patologer som inte visste om proverna kom från vaccin- eller placebopatienter. Analyserna gjordes per protocol (dvs. med avseende på de patienter som fick 3 doser och inte avvek i betydande grad från instruktionerna samt var seronegativa dag 1 och DNA-negativa dag 1 till månad 7 i fråga om de HPV-typer som vaccinet är inriktat mot). Två fall av CIN 3 observerades i vaccingruppen (N = 8 493) medan 112 sådana fall observerades i placebogruppen (N = 8 464). Kompletterande analyser gjordes avseende de patienter som dag 1 uppvisade negativt resultat i fråga om de 4 HPV-typer som vaccinet är inriktat mot och tio andra typer (generellt HPV-naiva patienter). Inget fall observerades i vaccingruppen, att jämföra med 52 fall i placebogruppen.
Meddelande till redaktörerna
Sedan det första godkännandet 2006 har Gardasil® godkänts i 93 länder över hela världen och lanserats i 76 av dem. Vaccinet har snabbt börjat användas (över 20 miljoner doser har distribuerats).
Om livmoderhalscancer och andra sjukdomar orsakade av humant papillomvirus
Trots screening för tidig upptäckt är livmoderhalscancer fortfarande den näst vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken (efter bröstcancer) bland unga kvinnor (15–44 år) i Europa[**].[3] Varje år får ungefär 33 500 kvinnor diagnosen livmoderhalscancer, och 15 000 avlider till följd av sjukdomen.[4]
Dessutom får hundratusentals kvinnor diagnos på andra könssjukdomar orsakade av humant papillomvirus som börjar innan livmoderhalscancer uppstår och som kan drabba andra delar av könsorganen än livmoderhalsen, bl.a. allvarliga och tidiga cellförändringar i livmoderhalsen[5],[6],[7], vulva- och vaginalcancer[8],[9],[10], allvarliga cellförändringar i vulva och vagina[11],[12],[13],[14] och kondylom[15].
Man uppskattar att typerna 6, 11, 16 och 18 orsakar 75 % av fallen av livmoderhalscancer i Europa[16] (typerna 16 och 18), 70 % av fallen av vulva- och vaginalcancer, 70 % av fallen av allvarliga cellförändringar i livmoderhalsen (CIN 2/3), 35–50 % av fallen av tidiga cellförändringar i livmoderhalsen (CIN 1), 70 % av fallen av allvarliga cellförändringar i vulva och vagina samt 90 % av kondylomfallen.[17],[18]
Virustyperna 6 och 11 orsakar 10 % av fallen av tidiga cellförändringar i livmoderhalsen i Europa – utöver de 25 % av fallen av tidiga cellförändringar i livmoderhalsen som orsakas av typerna 16 och 18.17,[19],[20] Virustyperna 6 och 11 orsakar även 90 % av kondylomfallen15,17, [21],[22],[23].
Nuvarande EU-indikation för Gardasil®
Gardasil®, som är ett vaccin mot humant papillomvirus typ 6, 11, 16 och 18 (rekombinant, adsorberat), kan ges till barn och ungdomar mellan 9 och 15 år och till vuxna kvinnor mellan 16 och 26 år, och är indicerat för prevention av livmoderhalscancer, höggradig livmoderhalsdysplasi CIN 2/3 (allvarliga cellförändringar i livmoderhalsen), höggradiga dysplastiska lesioner i vulva VIN 2/3 (allvarliga cellförändringar i vulva) och kondylom (externa genitala vårtor, condyloma acuminata) orsakade av humant papillomvirus typ 6, 11, 16 och 18.
Om Sanofi Pasteur MSD
Sanofi Pasteur MSD är det företag i Europa som har störst kunskap om och erfarenhet av vacciner. Vårt utbud består av ett omfattande sortiment för barn, ungdomar och vuxna.
För att vaccination ska fungera som ett bra skydd för hela befolkningen måste det vara ett tryggt alternativ för alla. Därför är det viktigt för oss att erbjuda vacciner som har så lång verkningstid och så få biverkningar som möjligt.
Kontakt och frågor
Företagsövergripande
Einar Vollan, vd, Sanofi Pasteur MSD Sverige, tfn: 0703-163 136
Medicinska
Docent Cecilia Young, medicinsk chef, Sanofi Pasteur MSD Sverige, tfn: 0703-161 031
Docent Sven-Eric Olsson, Danderyds sjukhus, svensk koordinator för studierna på Gardasil, tfn 0704-846 509
Referenser
--------------------------------------------------------------------------------
[*] Cervikal intraepitelial neoplasi grad 2 och 3.
[†] Adenocarcinom in situ.
[‡] Under upp till fyra år efter vaccinationsstarten.
[§] KI 95 %: 94–100.
De två fall som observerades i vaccingruppen var fall av CIN 3. Det finns tecken som tyder på att orsaken var virustyper som vaccinet inte är inriktat mot, men de räknades ändå som HPV 16-relaterade CIN 3-fall i enlighet med de strikta och försiktiga falldefinitionerna och studienormerna. Det ena fallet uppvisade positivt resultat med avseende på HPV 52 vid studiestarten och i 5 cellprover (både biopsi och LEEP). DNA från HPV 16 upptäcktes i ett cellprov men inte vid någon annan tidpunkt. Det andra fallet uppvisade positivt resultat med avseende på HPV 51 vid studiestarten och med avseende på HPV 56 i 3 cellprover (LEEP). DNA från HPV 16 upptäcktes i ett cellprov (biopsi) men inte vid någon annan tidpunkt.
[**] EU:s medlemsstater (utom Rumänien och Bulgarien) plus Island, Norge och Schweiz.
--------------------------------------------------------------------------------
[1] Joura EA m.fl. Sustained protection by quadrivalent HPV (type 6, 11, 16, 18) vaccine through 4 years against HPV 6/11/16/18-related cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3 (CIN2/3) and adenocarcinoma in situ (AIS) of the cervix; Sammanfattning redovisad vid den 19:e internationella kongressen om cancerbehandling (ICACT), 5–8 februari 2008,Paris.
[2] Olsson SE m.fl. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007;25:4931–4939.
[3] Ferlay J, Bray F, Pisani P m.fl., red. Globocan 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base No.5. version 1.0. IARC Press, Lyon 2001.
[4] Ferlay J, Bray F, Pisani P m.fl., red. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base No.5. version 2.0. IARC Press, Lyon 2004.
[5] Clifford GM, Smith JS, Aguado T m.fl. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: A meta-analysis. Br J Cancer 2003;89101–105.
[6] Clifford GM, Rana RK, Franceschi S m.fl. Human Papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: Comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1157–1164.
[7] Insinga RP, Glass AG & Rush BB. Diagnoses and outcomes in cervical cancer screening: A population-based study. Am J Obstet Gynecol 2004;191:105–113.
[8] Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM m.fl. A population-based study of squamous cell vaginal cancer: HPV and cofactors. Gynecol Oncol 2002;84:263–270.
[9] Madeleine MM, Daling JR, Carter JJ m.fl. Cofactors with Human Papillomavirus in a population-based study of vulvar cancer. J Natl Cancer Inst 1997;89:1516–1523.
[10] Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J m.fl. Cancer incidence in five continents (GIS). Volume VIII. s. 606–611.
[11] van Beurden M, ten Kate FJW, Smits HL m.fl. Multifocal intraepithelial neoplasia grade III and multicentric lower genital tract neoplasia is associated with transcriptionally active Human Papillomavirus. Cancer 1995;75:2879–2884.
[12] Hording U, Junge J, Poulson H m.fl. Vulvar intraepithelial neoplasia III: A viral disease of undetermined progressive potential. Gynecol Oncol 1995;56:276–279.
[13] Dodge JA, Eltabbakh GH, Mount SL m.fl. Clinical features and risk of recurrence among patients with vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 2001;83:363–369.
[14] Jones RW. Vulval intraepithelial neoplasia: Current perspectives. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:393–402.
[15] UK Health Protection Agency. CDR Weekly 2003;3(44).
[16] Smith JS m.fl. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: A meta-analysis update. Int J Cancer 2007;121:621–632.
[17] Gardasil®, produktresumé, 2007.
[18] EPAR Gardasil®, Scientific Discussion (http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/070306en6.pdf), senast hämtat 29.01.2008
[19] Clifford GM m.fl. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: Comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1157–1164.
[20] Insinga RP m.fl. Diagnoses and outcomes in cervical cancer screening : A population-based study. Am J Obstet Gynecol 2004;191:105–113.
[21] Jones RW. Vulval intraepithelial neoplasia: Current perspectives. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:393–402.
[22] Wieland U & Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncologic role. I: Gross, Barasso (red.).Human Papilloma Virus Infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby 1997; s. 1–18.
[23] von Krogh G. Management of anogenital warts (condylomata acuminata). Eur J Dermatol 2001;11:598–603.