Nya data för dapagliflozin visar signifikant sänkning av blodsockernivån som tillägg till sitagliptin hos vuxna med typ 2-diabetes
2012-06-11
AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb har presenterat nya resultat från en klinisk fas III-studie som visar att dapagliflozin 10 mg uppvisar en signifikant sänkning av blodsockernivån (glykosylerat hemoglobin, HbA1c) jämfört med placebo under 24 veckor när substansen gavs tillsammans med befintlig sitagliptinbehandling (med eller utan metformin) hos vuxna patienter med typ 2-diabetes. Resultaten bibehölls under en 24 veckor lång förlängningsstudie. Liknande resultat observerades även när data stratifierades mot bakgrundsbehandling. Resultaten presenterades den 9 juni vid 72nd American Diabetes Association (ADA) Scientific Sessions i Philadelphia, Pennsylvania, USA.
Studien uppvisade även signifikanta minskningar av total kroppsvikt och fasteblodsocker (FPG) hos patienter som tar dapagliflozin tillsammans med sitagliptin (med eller utan metformin), med bibehållna resultat under den förlängda studien.
Vid varje studiebesök intervjuades patienterna aktivt med avseende på tecken, symptom eller händelser som kunde tyda på vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner samt infektioner i urinvägarna. Sådana händelser var vanligare inom gruppen som behandlades med dapagliflozin jämfört med gruppen som fick placebo. Dessa var generellt sett milda till måttliga i intensitet, samtidigt som de flesta patienterna svarade på standardbehandlingen.
Den orala läkemedelssubstansen dapagliflozin är en selektiv och reversibel hämmare av natriumglukos cotransportör-2 (SGLT2) som verkar oberoende av insulin. Dapagliflozin, som utvecklas gemensamt av Bristol-Myers Squibb och AstraZeneca, utvärderas med avseende på säkerhet och effekt i fråga om förbättrad glykemisk kontroll hos vuxna med typ 2-diabetes samt som komplement till kost och motion, för intag en gång per dag som monoterapi och i kombination med andra blodsockersänkande läkemedel. Vid ett godkännande kan dapagliflozin bli den första substansen i en ny klass med SGLT2-hämmare för behandling av typ 2-diabetes, en sjukdom med stora medicinska behov. I ett omfattande kliniskt program med 19 studier har dapagliflozin studerats tillsammans med kost och motion som monoterapi, samt som tilläggsbehandling till vanligt förskrivna diabetesläkemedel, såsom metformin, sulfonylurea (glimepirid), tiazolidinedion (pioglitazone) och insulin (med eller utan andra diabetesbehandlingar).
I januari 2012 utfärdade den amerikanska registreringsmyndigheten FDA en förfrågan om kompletterande information (CRL) kring registreringsansökan för dapagliflozin för behandling av vuxna med typ 2-diabetes, där myndigheten begärde ytterligare kliniska data för att möjliggöra en bättre bedömning av risk/nyttoprofilen för dapagliflozin. I april 2012 gav den europeiska läkemedelsmyndighetens rådgivande kommittée (CHMP) ett positivt utlåtande med en rekommendation om godkännande av dapagliflozin för behandling av typ 2-diabetes som komplement till kost och motion, i kombination med andra blodsockersänkande läkemedelsprodukter, inklusive insulin, samt som monoterapi för personer som inte tolererar behandling med metformin. CHMP:s positiva utlåtande om dapagliflozin ska nu granskas av EU-kommissionen, som har behörighet att godkänna läkemedel inom EU.
Om studien
Detta var en 24 veckor lång fas III, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med parallella grupper med 24 veckors blind förlängning. Studien jämförde effekten hos dapagliflozin mot placebo hos patienter med typ 2-diabetes som inte uppnår fullgod kontroll med sitagliptin monoterapi eller behandling med sitagliptin och metformin. Den primära effektrelaterade mätvariabeln efter 24 veckor var en genomsnittlig förändring av HbA1c från baslinjen för dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo, båda i kombination med sitagliptin (med eller utan metformin) hos vuxna med typ 2-diabetes och otillräcklig glykemisk kontroll. Den 24 veckor långa förlängningen var utformad för att bedöma bibehållandet av effekten inom gruppen som behandlades med dapagliflozin, såväl som säkerheten och tolererbarheten under 48 veckor.
Studien omfattade 447 vuxna med typ 2-diabetes (≥ 18 år) med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c ≥ 7,0% och ≤ 10,0%) som gavs en stabil dos sitagliptin, en dipeptidylpeptidas-4 (DPP4) -hämmare (med eller utan metformin).
Patienterna randomiserades lika fördelat för att få dapagliflozin eller placebo i kombination med sitagliptin enbart (grupp 1) eller i kombination med sitagliptin och metformin (grupp 2). Patienterna i grupp 1 fick dapagliflozin 10 mg eller placebo i kombination med sitagliptin 100 mg/d. Patienterna i grupp 2 fick dapagliflozin 10 mg eller placebo i kombination med sitagliptin 100 mg/d och metformin ≥ 1500 mg/d.
Studiens resultat
Patienterna (n = 223) som fick dapagliflozin 10 mg i kombination med sitagliptin, med eller utan metformin, uppvisade signifikant större förbättring av glykemisk kontroll i slutet av de 24 veckorna jämfört med patienterna (n = 224) som tog placebo i kombination med sitagliptin, med eller utan metformin, med en förändring av baslinjen för HbA1c på -0,48% (p-värde < 0,0001, imputering med användande av sista observerade värde [Last Observation Carried Forward, LOCF]).
Ytterligare resultat för de främsta primära och sekundära mätvariablerna inkluderade följande:
- Dapagliflozin i kombination med sitagliptin (grupp 1) resulterade i en större sänkning av HbA1c jämfört med placebo i kombination med sitagliptin, med en förändring av HbA1c på
-0,56% (p-värde < 0,0001, LOCF). - Dapagliflozin i kombination med sitagliptin och metformin (grupp 2) resulterade i en större sänkning av HbA1c jämfört med placebo i kombination med sitagliptin och metformin, med en förändring av HbA1c på -0,40% (p-värde < 0,0001, LOCF).
- Sänkningarna av HbA1c var märkbara efter fyra veckor (den första dokumenterade tidpunkten) och upprätthölls fram till 48:e veckan.
- Patienter med en högre HbA1c-baslinje (≥ 8,0%) som behandlades med dapagliflozin uppnådde större sänkningar av HbA1c.
- Signifikanta minskningar av kroppsvikten observerades för dapagliflozin jämfört med placebo i samtliga behandlingsgrupper (–1,89 kg, LOCF), grupp 1 (–1,85 kg, LOCF) och grupp 2 (–1,87 kg, LOCF), samt bibehölls till 48:e veckan.
- Signifikanta skillnader observerades även för justerad genomsnittlig FPG hos patienter som fick dapagliflozin.
Patienter i dapagliflozin-gruppen uppvisade inte någon statistiskt signifikant förändring från baslinjen för placebosubtraherat sittande systoliskt blodtryck (SBP, baslinje ≥ 130 mm Hg) jämfört med placebo: -5,98 mm Hg (n = 101; dapagliflozin) vs, -5,12 mm Hg (n = 111; placebo) vecka 24 (-0,86 (SE 1,47), p-värde = 0,5583).
Under 24 veckor avbröt 18,8% av patienterna som fick dapagliflozin behandlingen till följd av bristande effekt eller för att de uppfyllde i förväg angivna avbrytningskriterier mot 41,5% för dem som fick placebo.
Under den 48 veckor långa behandlingsperioden uppgick andelen patienter som drabbades av minst en biverkning till 66,2% i dapagliflozin-gruppen mot 61,1% i placebogruppen. De vanligaste biverkningarna som uppträdde hos ≥ 4,0% i studiepopulationen var: nasofaryngit, ryggsmärtor, urinvägsinfektion, faryngit, artralgi och huvudvärk.
Andelen patienter som drabbades av minst en allvarlig biverkning uppgick till 6,7% i dapagliflozin-gruppen mot 8,0% i placebogruppen. I båda behandlingsgrupperna avbröt 3,1% behandlingen till följd av biverkningar. Hypoglykemi rapporterades hos 5,3% i dapagliflozin-gruppen mot 6,2% i placebogruppen.
Andelen patienter som diagnostiserades med genitala infektioner (vulvovaginit, balanit och andra genitala infektioner) uppgick till 9,3% i dapagliflozin-gruppen mot 0,4% i placebogruppen. Andelen patienter som diagnostiserades med urinvägsinfektioner uppgick till 5,8% i dapagliflozin-gruppen mot 3,5% i placebogruppen.
Biverkningar som tydde på nedsatt njurfunktion eller njursvikt observerades hos åtta patienter i dapagliflozin-gruppen (3,6%) och fyra patienter placebogruppen (1,8%). En minskning av renalt kreatininclearance rapporterades för fyra patienter i dapagliflozin-gruppen och en patient i placebogruppen.
Om AstraZeneca
AstraZeneca är ett globalt, innovativt bioläkemedelsföretag med fokus på forskning, utveckling och marknadsföring av receptbelagda läkemedel inom områdena mage/tarm, hjärta/kärl, neurovetenskap, andningsvägar och inflammation, cancer samt infektionssjukdomar. AstraZeneca är verksamt i över 100 länder och våra innovativa läkemedel används av miljontals patienter världen över. För mer information, se www.astrazeneca.se och www.astrazeneca.com.
Kontaktpersoner
Ann-Leena Mikiver, presschef, tel: 08-553 26020, mob: 070-742 88 36
Karl Hård, Investor Relations, tel: +44 207 604 8123, mob: +44 7789 654 364
Se bakgrund om typ 2-diabetes och SGLT2 i vår engelska release på www.astrazeneca.com
Taggar: