Ärftlighet hos mitokondriell sjukdom avgörs när mamman fortfarande är embryo

Risken att ett barn ska ärva mitokondriell sjukdom – nedsatt funktion i det som brukar kallas cellernas kraftverk – bestäms redan när den blivande mamman själv fortfarande är ett embryo. Det visar forskare från Karolinska Institutet och tyska Max Planck-institutet i ny en studie som publiceras i den ansedda vetenskapstidskriften Nature Genetics.

Mitokondrierna finns i kroppens samtliga celler och har stor betydelse för bland annat energiproduktion och fettomsättning. De innehåller också sitt eget genom, så kallat mitokondrie-DNA (mtDNA), som ärvs via modern och de kvinnliga könscellerna (ägg), där hundratusentals mtDNA-kopior finns packade.

– Mutationer eller förändringar i denna del av arvsmassan kan orsaka en rad svåra sjukdomar, såsom muskelsvaghet, neurodegenerativs sjukdomar, hjärtkärlsjukdom och diabetes, säger Christoph Freyer, en av forskarna bakom studien. Många av dessa sjukdomar utvecklas enbart när ett visst förhållande mellan muterade respektive normala mtDNA-molekyler uppnås inom cellen. Det är därför av största vikt att vi lär oss mer om hur mtDNA ärvs mellan mor och barn.

En mamma som bär på en mutation i det mitokondriella genomet kan föra vidare en blandning av muterad och normal mtDNA till sina barn. Men kunskapen om vad som bestämmer nivåerna i denna blandning har hittills varit dålig. I den nu publicerade studien i Nature Genetics har forskarna försökt kartlägga mekanismerna bakom överföringen av dessa ärftliga förändringar mellan generationerna. De använde då möss som genförändrats så att de blev bärare av en sjuklig mutation i en gen i mtDNA som kallas tRNA metionin.

Genom att märka könsceller som bar den aktuella mutationen med så kallad GFP (green fluorescent protein) kunde forskarna följa förhållandet mellan muterade och icke-muterade gener i tre olika faser av den ärftliga processen. Först analyserades könsceller från musembryon och man kunde då se hur nivåerna av mutationen varierar från könscell till könscell. Efter födseln tittade forskarna på nivåerna av mutation i de omogna äggcellerna hos musen. Och till sist undersöktes graden av mutation hos avkomman.

Sedan tidigare vet man att de gener som kodar för olika proteiner genomgår ett slags prenatal urvals- eller reningsprocess. Detta sker dock inte när det gäller tRNA-generna, utan den muterade arvsmassan sprids helt slumpvis i de begynnande könscellerna hos kvinnliga embryon. I de påverkade könscellerna samexisterar muterade gener ofta med normala gener – ett tillstånd som kallas heteroplasmi. Med andra ord, muterade och icke-muterade gener förekommer i varje äggcell i ett specifikt, något som avgör om mutationen överförs till nästa generation eller ej och även förklarar skillnaderna som kan uppstå i en och samma familj.

Samtidigt konstaterar forskarna att mitokondrierna hos mössen i studien med viss framgång kompenserar den medfödda defekten.

– Om vi kan förstå den processen kan vi eventuellt hitta nya sätt att behandla mitokondriel sjukdom, vilket är mycket spännande, säger Christoph Freyer.

Studien är ett samarbete mellan Karolinska Institutet, Max Planck Institute for Biology of Ageing i Köln, Tyskland och University of Newcastle, Storbritannien. Arbetet har finansierats med anslag från bland annat Max Planck Sällskapet, Vetenskapsrådet, Leduqc Foundation, ERC, NIH och MRC.

Publikation: “Variation in germline mtDNA heteroplasmy is determined prenatally but modified during subsequent transmission”, Christoph Freyer, Lynsey M Cree, Arnaud Mourier, James B Stewart, Camilla Koolmeister, Dusanka Milenkovic, Timothy Wai, Vasileios I Floros, Erik Hagström, Emmanouella E Chatzidaki, Rudolf J Wiesner, David C Samuels, Nils-Göran Larsson & Patrick F Chinnery, Nature Genetics AOP 7 October 2012, doi: 10.1038/ng.2427.

För frågor, kontakta:
Christoph Freyer, forskare
Institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet
Max Planck Institute for Biology of Ageing
Tel: 08-51771426 eller 0734-424959
E-post: Christoph.Freyer@ki.se

Kontakta KI:s presstjänst: ki.se/pressrum

Karolinska Institutet är ett av världens ledande medicinska universitet. I Sverige står Karolinska Institutet för drygt 40 procent av den medicinska akademiska forskningen och har det största utbudet av medicinska utbildningar. Sedan 1901 utser Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet mottagare av Nobelpriset i fysiologi eller medicin.

Taggar: