Förändringar i epigenomet bidrar till fetma-associerad diabetes
Även om fetma är en riskfaktor för att utveckla typ 2-diabetes är det inte alla personer med fetma som får sjukdomen. I en ny studie har forskare från Karolinska Institutet och Institute of Health and Medical Research (INSERM) i Frankrike identifierat epigenetiska förändringar som är kopplade till inflammation och typ 2-diabetes. Fynden, som publiceras i tidskriften Nature Medicine, kan hjälpa till att förklara hur förändringar i epigenomet under utvecklingen av fetma kan utlösa insulinresistens och diabetes.
Risken att utveckla insulinresistens och typ 2-diabetes skiljer sig åt mellan olika individer med fetma. Forskare tror att skillnader i epigenomet kan vara en viktig faktor bakom den här skillnaden. Epigenetiska förändringar ökar eller minskar genuttrycket genom att koppla olika kemiska flaggor till DNA och till de histonproteiner som tillsammans med DNA bildar kromatin. Epigenetiska modifieringar är, i motsats till själva generna, dynamiska och kan förändras under påverkan av mikromiljön och näringsstatus.
Forskarteamet, som letts av Eckardt Treuter och Nicolas Venteclef, intresserade sig för ett så kallat co-repressorkomplex som kan modifiera kromatinet. Komplexet i fråga innehåller GPS2 (G-protein pathway suppressor 2). Studien avslöjar en nyckelroll för GPS2-komplexet i regleringen av epigenomet i makrofager. Makrofager har en central roll i immunförsvaret, men är också inblandade i den låggradiga inflammation som kan kopplas till ämnesomsättningssjukdomar, så kallade metabola sjukdomar, dit fetma och typ 2-diabetes räknas.
Forskargruppen vid INSERM hade tidigare upptäckt att nivåerna av GPS2 var lägre i fettväven hos personer med fetma och diabetes jämfört med personer utan diabetes. Det visade sig att dessa fetma-associerade förändringar är evolutionärt bevarade mellan människor och möss. Forskargruppen vid Karolinska Institutet hade tagit fram möss som saknar GPS2 i makrofager. När dessa genetiskt modifierade möss matades med en diet med högt fettinnehåll blev de inte mer feta än vanliga möss. Däremot fick de snabbare
insulinresistens, inflammation i fettväven och fettlever. Dessa egenskaper hos mössen är jämförbara med situationen i människa och skillnaden mellan ”metabolt friska” jämfört med personer med ohälsosam fetma, menar forskarna.
– Fynden pekar på ett, möjligen reversibelt, orsakssamband mellan förändringar i uttryck och funktion av komplexet, omfattningen av inflammation i fettvävnaden och systemisk insulinresistens i riktning mot typ 2-diabetes, säger Nicolas Venteclef vid the Cordeliers Research Centre, INSERM, i Paris.
– Studien belyser värdet av att kombinera studier i mus och människa för att identifiera molekylära mekanismer som ligger bakom sjukdomar. Framför allt musexperimenten ger tydliga bevis för att förändringar i epigenomet som har sitt ursprung i antingen makrofager eller fettceller kan vara orsaken till, och inte bara en följd av, komplikationer vid fetma som leder till diabetes, säger Eckardt Treuter vid institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutets Campus Huddinge.
Forskarna tror att dessa förändringar kan vara en del av ett 'epigenomiskt minne' som kan påskynda ett inflammatoriskt svar under metabolisk stress vid fetma och diabetes.
Forskningen har finansierats med stöd av bland andra Vetenskapsrådet, the French National Agency of Research, Cancerfonden, the French Foundation for Medical Research, Novo Nordisk Fonden, Diabetesfonden, tidigare Centrum för Biovetenskaper och Karolinska Institutet.
Publikation: ”Loss of the corepressor GPS2 sensitizes macrophage activation upon metabolic stress induced by obesity and type 2 diabetes”, Rongrong Fan, Amine Toubal, Saioa Goñi, Karima Drareni, Zhiqiang Huang, Fawaz Alzaid, Raphaelle Ballaire, Patricia Ancel, Ning Liang, Anastasios Damdimopoulos, Isabelle Hainault, Antoine Soprani, Judith Aron-Wisnewsky, Fabienne Foufelle, Toby Lawrence, Jean-Francois Gautier, Nicolas Venteclef and Eckardt Treuter, Nature Medicine, online 6 juni 2016, doi: 10.1038/nm.4114
För fler frågor, kontakta:
Eckardt Treuter, professor
Institutionen för biovetenskaper och näringslära
Telefon: 08-524 810 60 eller 070-7563805
E-post: eckardt.treuter@ki.se
Nicolas Venteclef, Associate Professor
Institute of Health and Medical Research (INSERM) UMR1138
Centre de Recherche des Cordeliers, UMR_S 1138
Telefon: +33.(0)1.44.27.24.31
E-post: nicolas.venteclef@upmc.fr
Kontakta presstjänsten: ki.se/pressrum
Karolinska Institutet är ett av världens ledande medicinska universitet med visionen att på ett avgörande sätt bidra till att förbättra människors hälsa. I Sverige står Karolinska Institutet för drygt 40 procent av den medicinska akademiska forskningen och har det största utbudet av medicinska utbildningar. Varje år utser Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet mottagare av Nobelpriset i fysiologi eller medicin.
Taggar:
