Genvariant styr tidig eller sen debut av Huntingtons sjukdom

Forskare vid Karolinska Institutet och University of British Columbia, Kanada, har identifierat en genvariant som påverkar om Huntingtons sjukdom bryter ut tidigare eller senare än förväntat. Fynden publiceras i den vetenskapliga tidskriften Nature Neuroscience och kan bidra till förbättrad diagnostik och bromsande behandling.

Typiska symtom vid den ärftliga, neurodegenerativa sjukdomen Huntingtons sjukdom är ofrivilliga rörelser. Symtomen debuterar vanligtvis i medelåldern, men sjukdomsbilden varierar stort mellan olika patienter. Trots att två personer är bärare av exakt samma mutation i genen som kodar för det så kallade huntingtinproteinet kan det skilja uppemot 20 år i sjukdomsdebut. Nu har forskarna upptäckt att en liten genetisk förändring strax utanför huntingtingenen tycks spela en viktig roll. Det rör sig om en genvariant som innebär att en enda bas i DNA:t är utbytt mot en annan.

– Vi har för första gången identifierat en genvariant som påverkar när sjukdomsdebuten inträffar. Det intressanta är att vi lyckades visa att genvarianten både kan fördröja och skynda på sjukdomsutvecklingen beroende på vilken genkopia den sitter på, säger studiens forskningsledare, Kristina Bečanović vid institutionen för klinisk neurovetenskap vid Karolinska Institutet.

De flesta som får Huntingtons sjukdom har en normal huntingtingen och en muterad. I den aktuella studien fann forskarna att när genvarianten fanns på genkopian som kodar för normalt huntingtinprotein insjuknade patienterna i snitt fyra år tidigare än förväntat. Däremot hade genvarianten en skyddande effekt när den satt på genkopian som kodar för det muterade proteinet, som är toxiskt för hjärnan. De patienterna klarade sig i snitt tio år längre än förväntat innan de fick motoriska symtom.

Forskarna fann också att en transkriptionsfaktor, NF-kappaB, aktiverar huntingtingenen, men att genvarianten gör det svårare för NF-kappaB att aktivera uttrycket av huntingtin. Studien pekar på att genvarianten därför leder till lägre nivåer av det normala eller det muterade proteinet, beroende på vilken genkopia den sitter vid, och att det är förklaringen till skillnaden i sjukdomsdebut.

– Vårt fynd är extremt viktigt för att utveckla sjukdomsmodifierande behandlingar, som inte bara minskar symtomen utan också skyddar hjärnan. Exempelvis har man länge forskat kring att tysta uttrycket av huntingtinproteinet, något som kommer att testas i patienter inom en snar framtid. Vårt fynd är det första som stödjer att den typen av behandlingar kan komma att hjälpa personer med Huntingtons sjukdom genom att bromsa sjukdomsutvecklingen, säger Kristina Bečanović.

– Studien erbjuder ett smörgåsbord av uppslag till nya behandlingar, och är ett mycket lyckat resultat av ett genuint translationellt samarbete mellan grundforskare och kliniker i flera länder, säger Ola Hermanson vid institutionen för neurovetenskap vid Karolinska Institutet, en av de medverkande forskarna.

Studien har finansierats med anslag från bland annat Vetenskapsrådet. Utöver forskare från Karolinska Institutet och University of British Columbia har även forskare vid Köpenhamns universitet, Danmark, University College London, UK, och University of Iowa, USA, deltagit i arbetet med studien. 

Publikation: “A SNP in the HTT promoter alters NF-kB binding and is a bidirectional genetic modifier of Huntington disease”, Kristina Bečanović, Anne Nørremølle, Scott J Neal, Chris Kay, Jennifer A Collins, David Arenillas, Tobias Lilja, Giulia Gaudenzi, Shiana Manoharan, Crystal Doty, Jessalyn Beck, Nayana Lahiri, Elodie Portales-Casamar, Simon C Warby, Colúm Connolly, Rebecca A G DeSouza, REGISTRY Investigators of the European Huntington’s Disease Network, Sarah J Tabrizi, Ola Hermanson, Douglas R Langbehn, Michael R Hayden, Wyeth W Wasserman & Blair R Leavitt, Nature Neuroscience, online 4 May 2015, doi: 10.1038/nn.4014.

För frågor, kontakta:
Kristina Bečanović, forskare
Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet
Telefon:+46 (0) 73-764 11 26
E-post: Kristina.Becanovic@ki.se

Kontakta presstjänsten och hämta bilder

Karolinska Institutet är ett av världens ledande medicinska universitet med visionen att på ett avgörande sätt bidra till att förbättra människors hälsa. I Sverige står Karolinska Institutet för drygt 40 procent av den medicinska akademiska forskningen och har det största utbudet av medicinska utbildningar. Varje år utser Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet mottagare av Nobelpriset i fysiologi eller medicin. 

Taggar: